発がん性ベンゾ[a]ピレン二酸化物エポキシドからの核酸添加物の高度にダイアステロ選択的合成と計算分析による解析
Mahesh K Lakshman1, John C Keeler, Felix N Ngassa
1Department of Chemistry, The City College and The City University of New York, 138th Street at Convent Avenue, New York, New York 10031-9198, USA. lakshman@sci.ccny.cuny.edu
この研究は,デオキシアデノシン (dA) とデオキシグアノシン (dG) を含むベンゾ[a]ピレン (BaP DE-2) のシスダイオルエポキシド添加物のための新しいダイアステロセレクティブ合成を提示しています. この方法は,cis-dGアダクトの最初の合成と,dAアダクトとdGアダクトの両方の共通の中間物質を提供します.
科学分野:
- 有機化学 オーガニック・ケミストリー
- 化学生物学 化学生物学とは
- 発がん研究 発がん研究
背景:
- ベンゾ[a]ピレン (BaP) のようなポリサイクル芳香炭化水素 (PAH) は環境発がん物質である.
- BaPの代謝活性化により,BaP DE-2などのダイオールエポキシド代謝産物が形成され,DNAを誘導することができる.
- これらの添加物のステレオ化学を理解することは,それらの生物学的活動と変異性を評価するために不可欠です.
研究 の 目的:
- 2'-デオキシアデノシン (dA) と2'-デオキシグアノシン (dG) を含むBaP DE-2のシスリング開く核酸アダクトのためのダイアステロセレクティブ合成を開発する.
- dAとdGの両方のアダクトに共通する合成中間物質を確立する.
- 合成されたシスアダクトの特徴を特定し,トランスアダクトと比較する.
主な方法:
- 水代用としてフェニルボロン酸を用いたBaP誘導体のダイアステレオセレクティブ二酸化反応.
- ヒドロキシル基に対する保護と脱保護戦略.
- アジドを用いた核愛性置換反応と,その後の還元により,アミノトリオール中間物質を形成する.
- 保護された核酸化物に対するフッ素の異位は,アミノトリオールと共に,dAとdGアドクトを形成する.
- 機械的洞察のための特徴と計算分析のためのNMRスペクトロスコーピー (MMFF94,AM1).
主要な成果:
- BaP DE-2のcis-diolエポキシドアダクトをDAとdGで成功裏にダイアステロ選択的に合成した.
- 2'-デオキシグアノシンとBAP DE-2のシス添加物の最初の合成.
- dAおよびdGアダクトの両方の合成のための共通の中間物質の実証.
- NMRによるアダクトの特徴付けと,実験的観測を裏付ける計算的研究.
結論:
- 開発された合成経路は,cis-BaP DE-2核酸添加物の二重選択的製剤を可能にします.
- この研究は,特定のDNAアダクトステレオアイソマーの生物学的影響を研究するために不可欠なツールを提供します.
- この発見は,PAHによって引き起こされるDNA損傷と突然変異のより深い理解に貢献します.
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