Dnmt3Lに結合するDnmt3aの構造は,DNAメチル化が新たに起こるモデルを示唆している

科学分野:

• エピジェネティクス エピジェネティクス
• 分子生物学は分子生物学である.
• ゲノミクスゲノミクスとは

背景:

• 遺伝子インプリントは,哺乳類や植物における親の起源に基づく遺伝子発現を調節する.
• DNAメチルトランスフェラーゼ3a (Dnmt3a) とDNAメチルトランスフェラーゼ3型タンパク質 (Dnmt3L) は,インプリントされた遺伝子のDNAメチル化のために不可欠です.
• Dnmt3Lは,非メチル化ヒストンH3ライシン4をPHDドメイン経由で結合する.

研究 の 目的:

• Dnmt3aの活性化におけるDnmt3Lの二重機能の構造的根拠を解明する.
• プリントされた遺伝子におけるDNAメチル化のメカニズムを理解する.

主な方法:

• X線結晶学により,Dnmt3a-Dnmt3L複合体の構造を決定する.
• サイト・ディレクテッド・ミュータゲネシス (Site-directed mutagenesis) により,酵素活性のための重要な残留物を特定する.
• DNA-Dnmt3a相互作用を分析するための分子モデリング.
• インプリントされた遺伝子におけるCpGサイト周期性の分析.

主要な成果:

• Dnmt3LのC末端ドメインは,Dnmt3aの触媒ドメインと結合し,メチルトランスファーゼ活性を活性化します.
• Dnmt3aとDnmt3Lは2つの活性部位を持つテトラメリック複合体を形成する.
• 特定のインターフェースは,酵素活性に不可欠です.
• Dnmt3aはDNAにオリゴメリゼスし,DNAを8-10塩基対の周期性でメチル化するフィラメントを形成します.
• この周期性は,インプリントされた遺伝子の異なったメチル化領域におけるCpG部位分布を反映しています.

結論:

• Dnmt3Lは,Dnmt3a.a.のエスカフォルトとアクティベータとして作用する.
• DNAのDnmt3aオリゴメリゼーションは,周期的なメチル化パターンを決定する.
• このメカニズムは,インプリントされた遺伝子の異なるメチル化領域の認識とメチル化を説明し,ヒストンの改変とDNA配列の間隔を統合します.