Ras媒介によるエピジェネティックサイレンシングに必要な複雑な経路
Claude Gazin1, Narendra Wajapeyee, Stephane Gobeil
1Howard Hughes Medical Institute and Programs in Gene Function and Expression and Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, 364 Plantation Street, Worcester, Massachusetts 01605, USA.
ラス・オンコゲンは,特定の経路を通じて腫瘍抑制遺伝子をエピジェネティックに沈黙させることで癌を誘発する. この経路は,がん細胞の成長と生存を維持するために不可欠な28のRasの表遺伝子静止エフェクター (RESEs) を含む.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- がん研究 がん研究
- エピジェネティクス エピジェネティクス
背景:
- 癌の発症には,腫瘍遺伝子の活性化と腫瘍抑制遺伝子の無活性化が伴う.
- エピジェネティックサイレンシング,特にDNAハイパーメチレーションは,がんにおける遺伝子不活性化のための重要なメカニズムです.
- 腫瘍遺伝子が表遺伝子の静止を起こす特定の経路は,ほとんど未定義のままである.
研究 の 目的:
- プロアポプトティックなFas遺伝子のRas媒介の表遺伝子静止に関与する遺伝子を特定する.
- Rasの腫瘍遺伝子が表遺伝子静止を誘導する経路を解明する.
- これらの静止経路が癌細胞の変容と腫瘍発生性にとって不可欠であるかどうかを判断する.
主な方法:
- K-rasで変換されたNIH 3T3細胞における全ゲノムRNA干渉 (RNAi) スクリーン.
- Rasエピジェネティックサイレンシングエフェクター (RESEs) の識別と特徴付け.
- プロモーター領域への遺伝子徴募の分析,DNAメチル化状態,遺伝子発現レベル.
主要な成果:
- Ras媒介によるFas遺伝子の表遺伝子静止に必要な28の遺伝子 (RESEs) を特定しました.
- DNMT1を含むRESEsが,変形細胞のFasプロモーターに採用されていることが実証されました.
- RESEsのノックダウンは,Fasプロモーターのハイパーメチル化とFas発現の抑制の喪失につながることを示した.
- Rasは,複数の遺伝子を沈黙させるための共通の経路を使用することを発見しました.
- 9つのRESEがアンカレーズ独立成長と腫瘍発生性にとって不可欠であることを確認しました.
結論:
- Ras oncogene-mediated epigenetic silencingは,定義された経路を含む特定の複雑なプロセスである.
- RESEsを利用するこの経路は,変異したフェノタイプと腫瘍発生性を維持するために重要である.
- Rasによって引き起こされる癌の発生に関与する新種の遺伝子を特定した.
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