AMPの構造誘導設計は,高親和性と特異性を持つ果糖-1,6-双リン酸塩酵素を阻害するAMPを模倣する
Mark D Erion1, Qun Dang, M Rami Reddy
1Department of Medicinal Chemistry, Metabasis Therapeutics, Inc., 11119 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA. erion@mbasis.com
Journal of the American Chemical Society
|November 29, 2007
まとめ
研究者らは,グルコース産生における重要な酵素である果糖1,6-双リン酸塩酶 (FBPase) を阻害する新しいAMPミミクスを設計した. これらの強力な阻害剤はAMP結合部位を標的にし,グルコン生成を抑制することによって,2型糖尿病の潜在的な治療戦略を提供します.
科学分野:
- バイオケミストリー バイオケミストリー
- 酵素の動力学について
- ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー
背景:
- アデノシンモノフォスファート (AMP) 結合部位は,炭水化物および脂質代謝酵素のアロステリック調節に不可欠です.
- これらの酵素を標的にすることは,代謝疾患に対する潜在的な治療戦略を提供します.
研究 の 目的:
- AMP結合を模倣するフルークトーゼ1,6-ビスホスファタゼ (FBPase) の強力な阻害剤を設計する.
- 代謝疾患の薬物標的としてFBPaseのAMP結合部位を探求する.
主な方法:
- 分子モデリングと自由エネルギー乱射計算を組み込んだ構造誘導薬剤設計.
- X線結晶学と酵素運動測定法で,阻害剤の結合と効力を検証する.
- 経路レベルの効果を評価するために,ラットのプライマリ肝細胞における抑制研究.
主要な成果:
- FBPase AMPサイトに高親和性と特異性で結合する新しいベンジミダゾールフォスフォン酸 (16) を開発しました.
- 化合物16はAMPより11倍強力で,ヒトFBPaseに対するIC50は90nMである.
- 肝細胞における化合物16によるFBPaseの抑制は,グルコネオゲネシスの減少につながった.
結論:
- FBPaseのAMP結合部位は,治療的介入の有効な標的である.
- 新型AMPミミックは,強力かつ特異的にFBPaseを抑制するように設計することができます.
- FBPaseのターゲティングは,2型糖尿病における過剰なグルコース産生を減らすための潜在的な戦略を提供します.
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