STIM1カップルのオリゴメリゼーション ERカルシウム減少からCRACチャネル活性化へ
Riina M Luik1, Bin Wang, Murali Prakriya
1Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California 94305, USA.
Nature
|July 4, 2008
まとめ
ストロマル相互作用分子1 (STIM1) オリゴメリゼーションは,カルシウム放出活性カルシウム (CRAC) チャンネルを活性化する重要なイベントです. このプロセスは,エンドプラズマ網膜のカルシウム枯渇によって引き起こされ,貯蔵されたカルシウムのT細胞への侵入を促します.
科学分野:
- 細胞生物学 細胞生物学
- 免疫学 免疫学とは
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- カルシウム放出活性化カルシウムチャネル (CRAC) は,Tリンパ球の活性化と増殖に不可欠です.
- エンドプラズマ網膜 (ER) のカルシウム減少は,ストロマ相互作用分子1 (STIM1) のオリゴメリゼーションと,ER-プラズマ膜 (ER-PM) 接点への再分配を開始し,ORAI1.1経由でCRACチャネル活性化につながります.
- これらの分子再編成にERカルシウム損失を結びつける正確なメカニズムは不明である.
研究 の 目的:
- ERカルシウムレベル,STIM1再分配,およびCRACチャネル活性化との関係を明らかにする.
- STIM1のオリゴメリゼーションを,カルシウム依存性の重要なイベントとして,店内でのカルシウム摂取を促すものであることを確認する.
主な方法:
- CRACチャネル活性化とSTIM1再分布を監視するために,ERターゲティングカルシウムインジケーターを備えたヒトJurkat白血病T細胞を使用した.
- 細胞内カルシウムレベルとSTIM1再分配/CRACチャネル活性化との関係を定量化しました.
- カルシウム感知ドメインをFKBP12またはFRBドメインに置き換えることで,STIM1の変種を設計した.
- CRACチャネル活性化におけるその役割を評価するために,ラパミシンアナログを使用して,誘発されたSTIM1融合タンパク質オリゴメリゼーション.
主要な成果:
- CRACチャネル活性化とSTIM1再分配は,ERカルシウムレベルに類似した依存性を表しており,半最大活性化は約200μMで,ヒル係数は約4.0です.
- STIM1は1つのカルシウムイオンのみを結合しているにもかかわらず,高度の明らかな協力性は,ER-PM交差点の蓄積のためにSTIM1のオリゴメリゼーションの必要性を示唆しています.
- ER-PM接合点におけるSTIM1融合タンパク質の誘導性オリゴメリゼーションは,ERカルシウム枯渇とは無関係にCRACチャネルを活性化させた.
- STIM1のオリゴメリゼーションは,ERのカルシウム貯蔵庫の枯渇と,貯蔵庫で作動するカルシウム摂取を結びつける重要な出来事として確認されました.
結論:
- STIM1のオリゴメリゼーションは,ERのカルシウム貯蔵の枯渇の信号を変換して,貯蔵されたカルシウムの入力を開始する重要なスイッチとして機能します.
- このオリゴメリゼーションイベントは,セルラーカルシウムシグナル伝達に不可欠なER-PM交差点のSTIM1-ORAI1クラスタの自己組織化と活性化を促します.
関連する概念動画
GPCR Desensitization
G protein-coupled receptor (GPCR) signaling plays a crucial role in cell functioning. GPCR desensitization is an equally essential process. It allows cells to respond to changing environments and regain sensitivity to new stimuli while preventing unnecessary stimulation when no longer needed. Prolonged exposure to stimuli leads to GPCR desensitization. It involves blocking the receptors from binding and activating additional G proteins. This inhibits activation of downstream effectors, thereby...
G-Protein Gated Ion Channels
GPCRs are primarily responsible for our sense of smell, taste, and vision. The binding of a sensory stimulus activates GPCR to stimulate effector proteins, many of which are ion channels in the sensory organs. GPCRs modulate the opening and closing of the target ion channels either directly by binding them, or by releasing second messengers that activate these channels. As ions move across the membrane, the membrane potential is altered, which induces an appropriate response.
Sensory organs,...
Sensory organs,...
GPCRs Regulate Adenylyl Cylase Activity
Some GPCRs transmit signals through adenylyl cyclase (AC), a transmembrane enzyme. AC helps synthesize second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP). AC catalyzes cyclization reaction and converts ATP to cAMP by releasing a pyrophosphate. The pyrophosphate is further hydrolyzed to phosphate by the enzyme pyrophosphatase, which drives cAMP synthesis to completion. However, cAMP is rapidly degraded to 5′ AMP by the enzymes phosphodiesterase (PDE), preventing overstimulation of cells.
Two...
Two...
Feedback Regulation of Calcium Concentration
Calcium is an essential signaling molecule required for various cellular functions. Calcium pumps and ion channels on cell and organellar membranes, such as those on the endoplasmic reticulum (ER), regulate calcium concentrations inside the cell. They remain closed, keeping the cytosolic calcium levels low at a resting state.
Various transmembrane receptors, such as G protein-coupled receptors (GPCRs), elicit a response to extracellular signals by increasing cytosolic calcium. Activated GPCRs...
Various transmembrane receptors, such as G protein-coupled receptors (GPCRs), elicit a response to extracellular signals by increasing cytosolic calcium. Activated GPCRs...
Calmodulin-dependent Signaling
Calmodulin (CaM) is a calcium-binding protein in eukaryotes that controls various calcium-regulated cellular processes. It has four calcium-binding sites that bind calcium to form the calcium-calmodulin ( Ca2+-CaM) complex. GPCR stimulation increases the calcium levels in the cells that bind to CaM and induces a conformational change.
The Ca2+-CaM complex does not have enzymatic activity by itself. Instead, the complex binds downstream target proteins, including membrane proteins or enzymes,...
The Ca2+-CaM complex does not have enzymatic activity by itself. Instead, the complex binds downstream target proteins, including membrane proteins or enzymes,...
Ligand-Gated Ion Channel Receptor: Gating Mechanism
Ligand-gated ion channels are transmembrane proteins that play a vital role in intercellular communication and functions of the nervous system. They allow the influx of ions across the membrane once the neurotransmitter binds, allowing the subsequent transmission of electrical excitation across the neurons. Other ligand-gated ion channels, like the γ-aminobutyric acid (GABA) receptor, permit anions like chloride into the cells on the binding of the GABA molecule. Their entry into the cell...


