NAD+依存型脱酸化酵素SIRT1は,CLOCK媒介のクロマチンの改造と昼夜制御を調節する
Yasukazu Nakahata1, Milota Kaluzova, Benedetto Grimaldi
1Department of Pharmacology, University of California, Irvine, CA 92697, USA.
昼間の時計タンパク質CLOCKはヒストンH3とBMAL1.1をアセチレートする. NAD (((+) 依存型脱酸化酵素SIRT1は,これらのタンパク質を脱酸化することによって昼夜リズムを調節し,重要な代謝センサーとして作用します.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- クロノバイオロジー クロノバイオロジー
- バイオケミストリー バイオケミストリー
背景:
- シルカディアンリズムは,重要な代謝および生理学的プロセスを調節します.
- CLOCKタンパク質はヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT) 活性を有しており,これは昼間の機能に不可欠です.
- CLOCKはヒストンH3およびそのパートナーBMAL1を特定のライシン残基でアセチル化します.
研究 の 目的:
- 昼間リズム調節におけるNAD (((+) 依存型脱酸化酵素SIRT1の役割を調査する.
- SIRT1の活性がリズム的に調節され,日中時計の構成要素と関連しているかどうかを判断する.
- 昼間ホメオスタシスの維持におけるSIRT1のインビボ機能を解明する.
主な方法:
- SIRT1のヒストン脱酸化酵素 (HDAC) 活性に対する昼夜調節の評価.
- BMAL1とヒストンH3のリズムアセチル化を調べました.
- SIRT1とCLOCK:BMAL1複合体の関連性を研究した.
- Sirt1遺伝子の遺伝的アブレーションと薬理学的阻害を活用した.
- 肝臓特異性SIRT1変異マウスをインビボ研究に使用した.
主要な成果:
- SIRT1のHDAC活動は昼夜調節され,BMAL1とH3.3のリズムアセチル化と相関しています.
- SIRT1は,CLOCKと物理的に結合し,昼間のプロモーターに勧誘されます.
- Sirt1遺伝子のアブレーションまたは阻害は,日中循環とヒストン/BMAL1アセチレーションを乱します.
- 肝臓特異的なSIRT1欠乏症は,生体内における昼夜制御を損なう.
結論:
- SIRT1は,ヒストンH3とBMAL1.1を脱エチル化することによって,昼夜調節剤として作用します.
- SIRT1は酵素によるレオスタットとして機能し,細胞代謝を昼夜時計と結びつける.
- SIRT1は,昼夜リズムと時計遺伝子の表遺伝的調節を維持するために不可欠です.
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