アセチルトランスフェラーゼp300による適応性心筋縮の定量制御

科学分野:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 分子心臓病学 分子心臓病学
• エピジェネティクス エピジェネティクス

背景:

• アセチルトランスフェラーゼp300 (p300) は心臓の発達に不可欠です.
• p300は,MEF2およびGATA4転写経由で心筋細胞の成長に関与しています.
• 心臓の成長を調節するp300のin vivoの役割は不明のままでした.

研究 の 目的:

• 心筋縮におけるp300の役割を研究する. in vivo.
• ストレスへの反応としてp300レベルが心臓の成長に影響するかどうかを判断する.

主な方法:

• 異なるp300表現レベルを持つマウスモデルを使用しました.
• トランスバース・アオルティック・コアルクテーション (圧力過負荷) による誘発性心筋縮.
• 評価された心質量,死亡率,ヒストン脱エチラゼ活性,および基板アセチル化.

主要な成果:

• 血圧過負荷,産後成長,心不全でp300濃度が大幅に上昇した.
• 極小のp300過剰発現は実質的な心筋縮を引き起こし,投与量は死亡率と心筋質量と相関していた.
• 低減したp300レベル (異卵性損失) は,高縮を50%減少させ,p300過剰発現のフェノタイプを救出しました.
• ヒストン3,GATA-4,MEF2.2のアセチル化と相関するp300活性の増加.
• p300のトランスジェニックハートにおけるupregulated遺伝子は,MEF2結合部位のために強化された.

結論:

• p300のわずかな増加は,心筋縮のために必要であり,十分である.
• p300は,MEF2アセチル化経由で高縮を誘導し,ヒストン脱セチラゼ活性に潜在的に影響を与える可能性があります.
• p300の可用性は,血液動力学的ストレス下での適応性心臓の成長の速度制限要因である.
• p300を減らすと,高縮症を軽減し,心不全の進行を防ぐことができます.