ALKを主要な家族性ニューロブラストーマ予備性遺伝子として特定した
Yaël P Mossé1, Marci Laudenslager, Luca Longo
1Division of Oncology and Center for Childhood Cancer Research, Children's Hospital of Philadelphia, Department of Pediatrics, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA.
アナプラスティックリンパ腫キナーゼ (ALK) 遺伝子の生殖系統変異は,遺伝性ニューロブラストーマの主要な原因です. 遺伝的および獲得的の両方のALK変異を活性化することは,この小児がんの潜在的な治療目標です.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- 遺伝学 遺伝学とは
- 分子生物学は分子生物学である.
背景:
- ニューロブラストーマは,子供期のがんの一種で,家族的な遺伝パターンを表していますが,その遺伝的基盤は依然としてほとんど不明です.
- 遺伝性ニューロブラストーマの遺伝的基礎を特定することは,疾患の病因を理解し,標的治療の開発に不可欠です.
研究 の 目的:
- 遺伝性ニューロブラストーマに寄与する遺伝的要因を解明する.
- アナプラスティックリンパ腫キナーゼ (ALK) 遺伝子の作用を家族性および散発性ニューロブラストーマの両方の形態で調査する.
- 神経芽細胞腫におけるALKを標的とした治療の可能性を評価する.
主な方法:
- 結合信号を特定するために,ニューロブラストーマの系統に全ゲノムスキャンが行われました.
- リンクされた染色体領域 (2p23-24) の候補遺伝子を再配列化しました.
- ALKの体内の変異は,高リスクの神経芽細胞腫のサンプル群で分析されました.
- mRNAノックダウンおよび構成性リン酸化の評価を含む機能的研究が行われました.
主要な成果:
- ALK遺伝子の生殖系統変異は,遺伝性ニューロブラストーマの主な原因として特定され,8つの家族で発見されました.
- ALKチロシンキナーゼドメインの体内活性化変異は,高リスクの神経芽細胞腫のサンプルのうち12.4%で検出されました.
- 変異したALKタンパク質は構成的リン酸化を示し,がん細胞の増殖を促した.
- ALKの標的化されたノックダウンは,ALKの変異を有するニューロブラストーマ細胞系における重要な成長阻害を示した.
結論:
- ALKの遺伝性突然変異は,家族性ニューロブラストーマの主要な遺伝的原因です.
- ゲルムラインと体内で得られたALK変異の両方がニューロブラストーマ発症に寄与する.
- ALKは,この致命的な小児性悪性腫瘍の治療に有望で実行可能な治療標的を表しています.
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