DNA上の無傷のPPAR-gamma-RXR-核受容体複合体の構造
Vikas Chandra1, Pengxiang Huang, Yoshitomo Hamuro
1Department of Pharmacology, and Center for Molecular Design, University of Virginia Health System, 1300 Jefferson Park Avenue, Charlottesville, Virginia 22908-0735, USA.
Nature
|December 2, 2008
まとめ
この研究では,無傷のペロキシソーム増殖器活性化受容体-ガンマ (PPAR-ガンマ) とレチノイドX受容体-アルファ (RXR-アルファ) の異体体がDNAとリンガンドを結合する方法が明らかにされています. PPAR-ガンマリンガンド結合ドメインは,遺伝子調節を強化するためにDNA結合ドメインと協力します.
科学分野:
- 分子生物学は分子生物学である.
- 構造生物学 構造生物学とは
- 遺伝学 遺伝学とは
背景:
- 核受容体は,遺伝子発現を調節する転写因子である.
- ペロキシソーム増殖器活性化受容体 (PPARs) は,レチノイドX受容体 (RXRs) と異体化する.
- PPAR-ガンマは,インスリン感受性に関連した薬物標的ですが,そのドメインの協力性は十分に理解されていません.
研究 の 目的:
- 健全なPPAR-ガンマ/RXR-アルファヘテロダイマー機能の構造的基礎を解明する.
- 複数の受容体ドメインがDNAとリガンド結合にどのように協力するかを理解する.
- インスリン感受性におけるPPAR-gammaの役割に関する洞察を提供するため.
主な方法:
- X線結晶学を使用して,無傷のPPAR-gammaおよびRXR-alphaヘテロジメの構造を決定しました.
- 構造は,DNA応答要素,リガンド,コアクティベーターペプチドを含む複合体として決定された.
主要な成果:
- 健全なPPAR-ガンマ/RXR-αヘテロダイマーが非対称的な複合体を形成する.
- 3つのインターフェースがPPAR-gammaとRXR-alphaをリンクし,一部はDNAに依存しています.
- PPAR-ガンマリンガンド結合ドメイン (LBD) は,DNA結合を強化するために,両方のDNA結合ドメイン (DBD) と相互作用します.
- 受容体のA/Bセグメントは高度にダイナミックで,安定した構造がない.
結論:
- 構造データは,ドメイン協力を含む受容体-DNA相互作用の新しいメカニズムを明らかにします.
- これらの相互作用を理解することは,代謝疾患の標的治療の開発に不可欠です.
- 機能的な重要性にもかかわらず,A/Bセグメントのダイナミックな性質は,さらなる調査を正当化します.
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