転写因子サイクルAMP応答要素調節器の重要な役割は,β1-アドレノ受容体媒介の心臓機能不全におけるものです
Geertje Lewin1, Marek Matus, Abhijit Basu
1Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Münster, Münster, Germany.
循環型AMP応答要素調節器 (CREM) は,鍵となる心臓遺伝子を改変することによって,ベータ(1) - アドレノ受容体誘発性心不全を引き起こします. CREMを阻害すると,マウスモデルでの心臓損傷と機能不全から保護されます.
科学分野:
- 心血管生理学 心血管の生理学
- 分子心臓病学 分子心臓病学
- 遺伝子規制 遺伝子規制
背景:
- 慢性的なβ1アドレノ受容体 (β1AR) の刺激は,心不全の病原化に寄与する.
- ベータ (((1) AR媒介の心臓病の悪化のメカニズムは完全に理解されていません.
- cAMP応答要素結合タンパク質 (CREB) とCREMは,循環型AMP依存遺伝子を調節し,心臓機能不全に関与している可能性があります.
研究 の 目的:
- ベータ (((1) AR媒介の心臓効果におけるCREMの役割を調査する.
- CREMの不活性化がベータ (((1) AR誘発の心臓損傷から保護するかどうかを判断する.
主な方法:
- 心臓に誘導されたβ(1) AR発現を持つトランスジェニックマウスを利用し,機能的なCREMを持つマウスと機能のないマウスを比較した.
- CREB/CREMの標的遺伝子を特定するためにトランスクリプトームとプロテオーム分析を行った.
- 評価された心臓のフェノタイプ,ハイパートロフィー,線維症,左心室機能を含む.
主要な成果:
- CREMの無活性化により,ベータ(1) AR過剰発現したマウスでは,心筋細胞高縮,線維症,左心室機能不全が予防されました.
- CREM欠乏の心臓におけるmRNAと主要な心臓遺伝子のタンパク質レベル (ライオノジン受容体,トロポミオシン1α,心臓アルファアクチン) の変化を特定した.
- CREM欠乏のベータ(1) ARトランスジェニックマウスで改善された心臓のフェノタイプを示した.
結論:
- CREM媒介の遺伝子調節は,β ((1) AR誘発の心臓損傷の根底にある重要なメカニズムです.
- CREMのターゲティングは,β ((1) AR過刺激に関連した心不全の治療戦略を提供することができます.
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