IFNアルファは,静止している血液形成性幹細胞を in vivo で活性化させます
Marieke A G Essers1, Sandra Offner, William E Blanco-Bose
1Division of Stem Cells and Cancer, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), DKFZ-ZMBH Alliance, Im Neuenheimer Feld 280, D-69120 Heidelberg, Germany.
インターフェロン-アルファ (IFNalpha) は,休眠している血球形成性幹細胞 (HSC) を増殖させるために目覚めさせることができるが,慢性的な曝露は,その機能を損なう. この発見は,がん幹細胞を標的とする新たな戦略の可能性を秘めている.
科学分野:
- 血液学 ヘマトロジ
- 免疫学 免疫学とは
- 幹細胞生物学 幹細胞生物学
背景:
- 造血幹細胞 (HSC) は,血液システムの維持と自己再生に不可欠です.
- 休眠状態のHSCは,通常,増殖に抵抗しますが,損傷後に活性化することができます.
- HSCを休眠状態から脱出させるシグナリング分子は,ほとんど不明です.
研究 の 目的:
- HSCの休眠状態からの脱出を促進するシグナル伝達分子を特定する.
- HSCの活性化および増殖におけるインターフェロンアルファ (IFNalpha) の役割を調査する.
- ガン幹細胞を標的としたIFNalphaの治療の可能性を調査する.
主な方法:
- マウスのIFNalpha.治療について
- STAT1およびPKB/Aktのリン酸化,IFNalpha標的遺伝子発現,およびSca-1のアップレギュレーションのためのHSCの分析.
- ノックアウトマウスモデル (IFNAR,STAT1,Sca-1) を使用してIFNalphaに対するHSC感受性の評価.
- IFNalphaプライミング後の5-フッ素ウラシールによるHSC除去の評価.
- 慢性IFNalpha活性化後のHSC機能を評価するための競争的再定着アッセイ.
主要な成果:
- IFNalphaの治療により,休眠状態にあるHSCがG(0) から抜け出し,細胞サイクルに入ります.
- HSCは,STAT1およびPKB/Aktのリン酸化,標的遺伝子発現,およびSca-1のアップレギュレーションを通じてIFNalphaに反応した.
- IFNAR,STAT1,Sca-1を欠いたHSCはIFNalphaに無感であり,STAT1とSca-1のメディエーションを確認した.
- IFNalphaプライムされたHSCは,5-フッ素ウラシルによって効率的に除去されました.
- 慢性的なIFNalpha活性化により,HSCの機能が低下し,競争上の不利な状況に陥った.
結論:
- 急性IFNalphaは,STAT1およびSca-1経由で休眠状態のHSCの増殖を促進する.
- 慢性IFNalphaの活性化により,HSCの機能が損なわれます.
- HSCに対するIFNalphaの効果は,白血病に対するその影響を説明し,がん幹細胞をターゲットにすることを示唆する可能性がある.
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