心不全における変異性腫瘍死滅因子受容体関連改造反応:核因子-kappaBと炎症活性化の役割

科学分野:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 免疫学 免疫学とは
• 分子医学は分子医学である.

背景:

• 臨床前研究では,TNF中和が心不全 (HF) に有益であると示唆されましたが,臨床試験は否定的でした.
• この研究では,TNF受容体 (TNFRs) がHF病原性におけるパラドックスな役割を調査しています.
• 私たちは,高周波におけるTNFR1とTNFR2の異なる,対極な機能を仮説化した.

研究 の 目的:

• TNFR1とTNFR2が心臓の再構築と心不全時の機能における特定の役割を明らかにする.
• HFにおけるTNFへの反応としてTNFR1およびTNFR2によって媒介される差異的なシグナル伝達経路を理解する.
• 心不全に対する標的型抗TNF治療法の開発を促す.

主な方法:

• 心不全は,冠動脈結合を用いた野生型,TNFR1ノックアウト,TNFR2ノックアウトマウスで誘発された.
• 心臓の改造,アポプトシス,炎症,酸化ストレス,収縮機能が評価されました.
• NF-kappaB,p38 MAPK,JNK2の活性化とサイトカイン発現を分析した.
• H9c2細胞を用いて,心筋細胞のアポプトシスをインビトロで研究した.

主要な成果:

• TNFR1ノックアウトマウスは,野生型のHFマウスと比較して,改善された心臓リモデリング,減少したアポトーシス,および減少した炎症シグナリングを示しました.
• TNFR2ノックアウトマウスは,心臓の改造が悪化し,線維症が増加し,炎症が増加した.
• TNFR1とTNFR2のノックアウトマウスは,ダイアストリック機能が改善され,酸化ストレスが軽減されました.
• TNFR1シグナリングは,TNF誘発の心筋細胞アポトシスを促進し,TNFR2シグナリングはそれを弱めた.

結論:

• TNFR1とTNFR2は,高血圧性肺炎における心臓の改造,高血圧性肺炎,炎症,アポトーシスに相反する効果を発揮する.
• TNFR1シグナリングは有害なHFプロセスを悪化させ,TNFR2シグナリングは改善する.
• TNFR1とTNFR2の両方の組み合わせたシグナル伝達は,高血圧性硬化症におけるダイアストリック機能不全と酸化ストレスのために必要である.
• HFにおけるTNFを標的とする治療戦略では,TNFR1とTNFR2の異なる役割と対極的な役割を考慮する必要があります.