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幼児期の急性リンパ性白血病に対する6-メルカプトプーリンの反応における遺伝的変化

L Lennard¹, J S Lilleyman, J Van Loon

¹University of Sheffield, Department of Medicine and Pharmacology, UK.

Lancet (London, England)

|July 28, 1990

まとめ

チオプリンメチルトランスフェラーゼ (TPMT) の活性が,リンパ性白血病 (ALL) の小児における6-メルカプトプリン (6-MP) の代謝に影響する. TPMTの低活性度は,より高い細胞毒性6チオグアニンヌクレオチドレベルと相関し,治療結果に影響を及ぼします.

科学分野:

ファルマコゲノミクスは,
小児腫瘍学小児腫瘍学
バイオケミストリーバイオケミストリー

背景:

6-メルカプトプーリン (6-MP) は,急性リンパ性白血病 (ALL) の重要な化学療法剤です.
6-MPの代謝には2つの競合する経路が含まれます:チオプリンメチルトランスフェラーゼ (TPMT) によって無活性化され,細胞毒性6チオグアニン核酸体 (6-TGN) の形成.
TPMT活性における個体間の変動は,薬剤の有効性および毒性に大きな影響を与える可能性があります.

研究の目的:

6-MPからTPMT媒介の無活性化と6-TGN形成の競争関係を調査する.
これらの代謝経路がALLの小児における治療応答と再発率に影響を与えるかどうかを判断する.
6-MPの細胞毒性作用の調節における,遺伝的に決定されたTPMT活性が果たす役割を評価する.

主な方法:

ALLに対する長期6MP治療を受けている95人の子供における赤血球6TGN濃度およびTPMT酵素活性測定.
コントロールの子供と長期ALL生存者の患者におけるTPMT活動の比較.
6-TGNレベル,TPMT活動,再発率との相関分析.

主要な成果:

RBCの6-TGN濃度の有意な個体間差は,6-MP療法を受けた子供で観察されました.
RBC 6-TGN濃度は,RBC TPMT活動と負の相関を示した.
6-TGN濃度の中央値を下回った子供は,より高いTPMT活動とより高い再発率を示した.
低用量プロトコルで治療された長期生存者は,より低いTPMT活動の有病率が高かった.

結論:

遺伝的に決定されたTPMT活動は,6-MPの細胞毒性作用の重要な調節因子である.
TPMT活動は,子供のALLの治療結果を決定する上で重要な役割を果たします.
TPMTの薬物遺伝学を理解することで,6MPの投与量を最適化し,治療効果を向上させることができます.

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