SDF-1/CXCL12を,構造ベースの薬物設計を通じてCXCR4の活性化を防ぐリガンドで標的にする

科学分野:

• バイオケミストリー バイオケミストリー
• 構造生物学 構造生物学とは
• ドラッグ・ディスカバリー・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー

背景:

• ケモカインCXCL12 (SDF1とも呼ばれる) は,自己免疫疾患,がん転移,新血管化において重要な役割を果たします.
• CXCL12のCXCR4受容体への高親和結合は,CXCR4のN端にあるチロシン硫化に依存しています.
• CXCL12-CXCR4の相互作用をターゲットにすることは,有望な治療戦略です.

研究 の 目的:

• CXCL12-CXCR4ケモカイン受容体インターフェースの新しい阻害剤を開発する.
• CXCL12.2のスルフォチロシン認識部位を特異的に標的にする化合物を特定する.

主な方法:

• シルフォチロシンを含むCXCR4断片と複合したCXCL12ジメルの利用されたNMR構造.
• ZINCデータベースから140万の化合物を,高通量シリコスクリーニングでスクリーニングしました.
• 化合物の結合を検証するためにNMRタイトレーションを行い,選択された化合物の実験的スクリーニングを行いました.

主要な成果:

• CXCL12.12のスルフォチロジン21 (sY21) 部位に結合する4つの化合物を特定しました.
• 1つの化合物は,64マイクロMのK (((d) と結合することを実証した.
• この鉛化合物は,THP1細胞におけるSDF1誘発CXCR4シグナル伝達を選択的に抑制した.

結論:

• サルフォチロジン認識部位は,新型のケモカイン阻害剤の開発に適したターゲットとなります.
• 特定された化合物は,CXCL12媒介疾患における治療開発の可能性を示しています.
• この研究は,キモカイン受容体相互作用を標的とした構造ベースの薬物設計のための基礎を提供します.