反感覚オリゴヌクレオチドの標的化された細胞内投与は,小分子リガンドとの結合によって行われます

科学分野:

• オリゴヌクレオチドベースの薬理学
• 分子生物学は分子生物学である.
• 薬物の配達システムです.

背景:

• 受容体媒介性エンドサイトーシスは,選択性オリゴヌクレオチド供給の鍵です.
• 現在の方法は,しばしば抗体やペプチドを使用し,小分子リガンドの使用を制限しています.
• 小分子リガンド-オリゴヌクレオチド結合体に対する簡単なアプローチが必要である.

研究 の 目的:

• モノ・マルチバレンタルオリゴヌクレオチド・小分子リガンド結合体を生成する方法を開発する.
• このアプローチの有用性を,シグマ受容体のリガンドであるアニサミドを用いて実証する.
• アニサミド-オリゴヌクレオチド結合体の遺伝子スプライシングの改変における有効性を評価する.

主な方法:

• アニサミドをフォスフォラミドイトに変換し,オリゴヌクレオチドに直接組み込む.
• 固相DNA合成により,単価および三価アニサミド-オリゴヌクレオチド結合体を生成する.
• 腫瘍細胞におけるルシフェラーゼレポーター遺伝子を用いて結合体のスプライススイッチング活動をテストする.

主要な成果:

• 三価アニサミド-オリゴヌクレオチド結合体は,単価または非結合バージョンと比較して,細胞吸収の強化を示した.
• 三価結合体は,レポーター遺伝子のスプレイスングを改変する上で有意に効果的であった.
• 100nM以下の濃度で強力な生物学的効果が観察されました.

結論:

• 小分子リガンド-オリゴヌクレオチド結合体を生成するための簡単な方法が確立されました.
• 多価結合は,反感覚オリゴヌクレオチドの細胞の吸収と生物学的活動を強化する.
• このアプローチは,標的型オリゴヌクレオチドベースの治療のための有望な戦略を提供します.