ATRによるMLLのリン酸化は,哺乳類のS相チェックポイントの実行のために必要です

科学分野:

• 分子生物学は分子生物学である.
• 遺伝学 遺伝学とは
• がん生物学 がん生物学

背景:

• 細胞サイクルチェックポイントは,DNA複製エラーを防止することによって,ゲノムの完全性を維持するために不可欠です.
• チェックポイントの制御の喪失は,ゲノムの不安定性と癌の発生に寄与する.
• 多細胞生物におけるS相チェックポイントの正確なメカニズムについては,さらなる解明が必要である.

研究 の 目的:

• 哺乳類のS相チェックポイントにおけるMLL遺伝子の役割を調査する.
• MLLの機能障害がMLL白血病に寄与するかどうかを判断する.
• DNA損傷反応におけるMLLの機能の基礎となる分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• 遺伝子毒性ストレスに対するATRによるMLLのリン酸化分析.
• MLLのSCF ((Skp2) E3リガゼとの相互作用の評価.
• MLL結合とヒストンメチル化を研究するためにクロマチンの免疫圧縮.
• MLL欠乏細胞のフェノタイプ分析とMLL変異体の再構成.
• ネズミの骨髄性原始細胞におけるMLL融合の調査.

主要な成果:

• MLLは,遺伝子毒性ストレスでセリン516のATRによってリン酸化され,分解を阻害し,蓄積につながります.
• 安定したMLLメチラットヒストンH3ライシン4は,DNA複製を遅らせて,遅い複製の起源で,DNA複製を遅らせます.
• MLL欠乏細胞は,放射線耐性DNA合成とゲノム異常を呈する.
• ワイルド型MLLによる再構成はS相チェックポイントの欠陥を修復するが,変異体はそうではない.
• MLL合併は,ATRによるMLL安定化を妨害し,S相チェックポイントを損なう.

結論:

• MLLは哺乳類のS相チェックポイントネットワークにおける新しい効果因子である.
• MLLの変異によるチェックポイント機能障害は,MLL白血病の根底にあるメカニズムです.
• MLLはDNA損傷反応経路において重要な役割を果たし,その緩和は癌の病原化に寄与する.