強力で,高度に選択性があり,経口で生物利用可能である,神経性窒素酸化物合成酵素のジェム・ディフローリネートモノケーション性阻害剤である
Fengtian Xue1, Huiying Li, Silvia L Delker
1Department of Chemistry and Biochemistry, Center for Molecular Innovation and Drug Discovery, Chemistry of Life Processes Institute, Northwestern University, 2145 Sheridan Road, Evanston, Illinois 60208-3113, USA.
研究者らは,強力な選択性ニューロン酸化窒素合成酵素 (nNOS) 阻害剤を開発し,経口生物利用性を改善した. 新型二酸化フッ素化合物は,膜の透過性が向上し,治療的可能性のための標的型結合を示しています.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- 薬理学 薬理学とは
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
背景:
- 酸化窒素合成酵素 (NOS) 阻害剤は,様々な神経疾患の治療に不可欠です.
- 副作用を最小限に抑えるために,特にニューロンのNOS (nNOS) に対するアイソフォーム選択性阻害剤の開発は不可欠です.
- NOS阻害剤の経口生物利用性などの薬理学的な性質の改善は,依然として重要な課題です.
研究 の 目的:
- 強力で選択的なnNOS阻害剤として新しいピロリジン基化合物を設計・合成する.
- nNOS阻害剤の物理化学的特性を改変することによって,経口での生物利用性を高める.
- NOS活性部位内のこれらの阻害剤の結合方向と相互作用を調査する.
主な方法:
- ステレオゲンな中心を持つエナティオメリックに純粋なピロリジン誘導体の合成.
- 塩基性を調節し,生物利用性を改善するために,二酸化フッ素メチレン (CF2) 部分の導入.
- 酵素抑制アッセイ (Ki) や,eNOSとiNOSに対する選択性プロファイリングを含むin vitro生物学的評価.
- 結合相互作用を理解するために,Poisson-Boltzmannと表面積 (MM-PBSA) の計算による分子力学.
- 経口生物利用性を評価するために,ラットにおけるインビヴォの薬理学研究.
主要な成果:
- (R,R) エナントイオメアは, (S,S) 同類と比較して優れた効能と選択性を示した.
- 二酸化酸化nNOS阻害剤は,高い選択性で36nMのKiを示した (nNOSはeNOSより3800倍,iNOSより1400倍).
- 二酸化フッ素化合物は,ネズミで22%の経口生物利用性を示し,無フッ素の親化合物よりも著しく改善され,経口吸収は軽微であった.
- MM-PBSAの計算では,活性部位内の阻害剤の窒素原子の部分プロトネーションが示唆された.
結論:
- CF2分子の戦略的導入により,基本性が効果的に低下し,膜の透過性と経口生物利用性が向上しました.
- 開発された化合物は,透過性のために生理学的pHでモノケーション性を持つという望ましい特性を達成しますが,NOS.と結合するとプロトン化されます.
- これらの発見は,治療用途のための経口生物利用可能で高度に選択的なnNOS阻害剤を開発するための有望な戦略を示しています.
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