RANKリガンドは,プロゲスティン誘発の乳腺上皮増殖と発癌を媒介する

科学分野:

• 腫瘍学 腫瘍学
• 細胞生物学 細胞生物学
• エンドクリノロジー エンドクリノロジー

背景:

• RANK/RANKL経路は,オステオクラストोजेネシスと乳腺の発達に不可欠である.
• RANKLは,妊娠中のプロゲステロンに対する反応として,乳腺上皮増殖を媒介する.
• RANKLが乳がん腫瘍形成における直接的な役割は,以前は確立されていなかった.

研究 の 目的:

• 乳がん腫瘍形成におけるRANK/RANKL経路の機能的貢献を調査する.
• RANKLの阻害が乳がん腫瘍の発症を弱めるかどうかを判断する.
• ホルモン誘発の乳腺上皮増殖におけるRANKLの役割を明らかにする.

主な方法:

• 機能獲得研究のためにMMTV-RANKの変異性マウスを利用した.
• 機能喪失の研究のためにRANKLの薬理学的阻害を用いた.
• 評価された乳がん腫瘍発生率,新生前症および上皮増殖マーカー (例えば,サイクリンD1)

主要な成果:

• RANKとRANKLは,正常,前悪性,および腫瘍性乳腺上皮質で発現する.
• MMTV-RANKのトランスジェニックマウスは,加速された新形成前症候群と乳腺腫瘍の増加を示した.
• 薬理学的RANKL阻害は,複数のモデルで腫瘍の発達と乳腺上皮質の増殖を減少させた.
• RANKLの阻害により,サイクリンD1レベルが低下し,細胞サイクル進行が減少したことを示した.

結論:

• RANKLは,特にホルモン誘発の環境では,乳腺腫瘍形成を促進する直接的な役割を果たします.
• 乳がんの発生率の増加に対するプロゲステロンの貢献は,RANKLに依存する増殖によって媒介されます.
• RANKLの阻害は,増殖性乳腺疾患の潜在的な治療戦略を表しています.