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血小板凝固因子XIa阻害剤は,アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質の1つの形態である

R P Smith¹, D A Higuchi, G J Broze

¹Department of Medicine, Jewish Hospital, Washington University Medical Center, St. Louis, MO 63110.

Science (New York, N.Y.)

|June 1, 1990

まとめ

アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質の切断された形態として特定された凝固因子XIaの新型阻害剤は,HepG2細胞から浄化されました. このタンパク質は,血液静止にも役割を果たし,ヘパリンによって抑制活性が強化されます.

科学分野:

バイオケミストリーバイオケミストリー
血液学ヘマトロジ
神経科学は神経科学である.

背景:

凝固因子XIaは,血液凝固の本質的な経路における重要な酵素です.
アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質 (APP) は,アルツハイマー病との関連性で知られているが,他の機能はあまり理解されていない.
HepG2肝細胞は,生物医学研究で使用される一般的な細胞系です.

研究の目的:

凝固因子XIaの新型阻害剤を特定し,特徴づけること.
血液静止における分泌タンパク質の潜在的な役割を調査する.
精製された凝固因子XIa阻害剤の生化学的性質とアイデンティティを決定する.

主な方法:

凝固因子XIa阻害剤を,HepG2細胞の血清フリー条件付き媒介から浄化する.
トロンビンまたはA23187刺激された血小板によって分泌される阻害体の機能的および免疫学的特徴.
アミノ末端アミノ酸配列と免疫反応性分析.
酵素阻害アッセイは,ヘパリンを含有または含有せずに,XIa因子とトリプシンに対する阻害定数 (Ki) を決定する.

主要な成果:

凝固因子XIaの強力な阻害剤は,HepG2細胞条件付け媒介から浄化されました.
阻害剤は,刺激された血小板によって分泌されるタンパク質と機能的にも免疫的にも同一であることが判明し,血静性における役割を示唆しています.
配列解析では,アルツハイマー病のアミロイド前駆タンパク質 (APP) の断片化された形態として,クニッツ型セリンプロテアース阻害剤ドメインとアミロイドβタンパク質の一部を含む阻害剤を特定しました.
抑制剤はXIa因子 (Ki = 450 +/- 50 pM) とトリプシン (Ki = 20 +/- 10 pM) に対して高い親和性を示した.
ヘパリンは,トリプシン抑制に影響を与えることなく,XIa因子の抑制を著しく強化しました (効能の15倍増加,Ki = 25 +/- 15 pM).

結論:

アルツハイマー病のアミロイド前駆体タンパク質の断片化された形態は,凝固因子XIaの強力な阻害剤として作用する.
血小板によって分泌されるこのAPP断片は,おそらく血液静止に寄与する.
ヘパリンは,XIa因子に対するこのAPP由来阻害剤の抗凝固活性を強化する.

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