c-Jun N端のリン酸化は,Mbd3/NuRD抑制複合体の募集を阻害する

科学分野:

• 分子生物学は分子生物学である.
• 細胞生物学 細胞生物学
• がん研究 がん研究

背景:

• c-Junのような転写因子によって調節されるアクティベータータンパク質1 (AP-1) の活動は,腸細胞増殖と腫瘍発生に不可欠です.
• Junアミノ端末キナーゼ (JNKs) はc-Junをリン酸化し,AP-1の転写活動を強化するが,その基礎となる分子機構は不明である.

研究 の 目的:

• c-JunのN末端リン酸化がAP-1標的遺伝子転写を調節する分子機構を解明する.
• 腸内におけるc-Jun媒介遺伝子調節におけるMbd3とNuRD抑制複合体の役割を調査する.

主な方法:

• 同免疫プレシピテーションアッセイは,c-Jun,Mbd3,およびNuRD構成要素の間のタンパク質相互作用を評価するためのものです.
• クロマチン免疫プレシピテーションシーケンシング (ChIP-seq) は,AP-1標的遺伝子を特定し,ヒストンの改変を評価する.
• マウス (Mbd3とc-Jun) の条件付き遺伝子消去により,in vivoの機能を研究する.
• 大腸がん細胞系と大腸炎誘発性腫瘍発生のマウスモデルを分析した.

主要な成果:

• 非リン酸化c-Junは,N-末端リン酸化c-Junではないが,Mbd3と相互作用して,NuRD抑制複合体を募集する.
• 大腸がん細胞におけるMbd3の減少は,幹細胞マーカーlgr5.5を含むAP-1標的遺伝子のヒストンアセチル化と発現の増加につながります.
• マウスの腸に特異的なMbd3のデリレーションはc-Junの活性を増大させ,前身細胞の増殖を促進し,大腸炎誘発の腸腫瘍発生に対する感受性を高めます.
• Mbd3欠乏したマウスの1つのc-Junアレルの無活性化により,過剰増殖が逆転し,腫瘍発生が減少します.

結論:

• c-Junのトランザクティベーションドメインは,AP-1の標的遺伝子発現を抑制するためにMbd3/NuRDを勧誘する.
• c-JunのJNK媒介のN端のリン酸化は,Mbd3/NuRD媒介の抑制を緩和し,それによって標的遺伝子の転写を増加させます.
• c-Jun,Mbd3およびNuRDを含むこの調節軸は,特に炎症への反応として,腸の先駆体増殖と腫瘍発生を制御する上で重要な役割を果たします.