NOTCH経路を遮断すると,大血管性血管炎における血管炎を抑制する

科学分野:

• 免疫学 免疫学とは
• 血管生物学 血管生物学
• 細胞シグナル伝達 細胞信号伝達

背景:

• 巨大細胞動脈炎 (GCA) は,大きな動脈に影響する深刻な自己免疫性血管炎です.
• CD4 T細胞は,GCAの病原性において重要であり, dendritic 細胞は,その分化に指示する.
• 現在のGCA治療は長期にわたるコルチコステロイドに依存しており,代替療法が必要である.

研究 の 目的:

• GCAの病原性におけるNOTCHシグナル伝達経路の役割を調査する.
• GCAにおけるNOTCH経路阻害の治療の可能性を評価する.

主な方法:

• NOTCH受容体およびリガンド発現のためのヒト側頭動脈の分析.
• 炎症した血管内のT細胞におけるNOTCH経路の活性化の評価.
• ヒト化したマウスモデルで, γ-分泌酵素阻害剤と溶解性リガンドを用いたNOTCH信号伝達の薬理学的抑制.

主要な成果:

• NOTCH経路のコンポーネント (受容体,ジャグデッド1,デルタ1) は,GCA 側頭動脈で高度に発現していました.
• NOTCHの活性化は,大血管性血管炎のT細胞では観察されたが,小血管性血管炎では観察されなかった.
• NOTCHの抑制により,T細胞の活性化が抑制され,血管炎症が軽減され,マウスモデルにおけるTh17/Th1応答が低下しました.

結論:

• NOTCH-リガンドの相互作用は,炎症した血管壁におけるT細胞の保持と生存に不可欠です.
• NOTCHシグナル伝達経路をターゲットにすることは,GCAのような大血管性血管炎に対する新しい治療戦略を表しています.