選択的なPREPL阻害剤の発見のための基質フリー活性ベースのタンパク質プロファイリングスクリーン
Anna Mari Lone1, Daniel A Bachovchin, David B Westwood
1Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, 12 Oxford Street, Cambridge, Massachusetts 02138, USA.
Journal of the American Chemical Society
|June 23, 2011
まとめ
研究者らは,低血圧性システィヌリア症候群に関連した酵素であるプロリルエンドペプチダゼ類似 (PREPL) の新しい小分子阻害剤を発見した. これらのPREPL阻害剤は,酵素の研究の可能性を示しています.
科学分野:
- バイオケミストリー バイオケミストリー
- 酵素学 酵素学とは
- 神経科学は神経科学である.
背景:
- ペプチダゼはペプチドホメオスタシスを調節する;プロリルエンドペプチダゼ型 (PREPL) は,中枢神経系における新しいペプチダゼである.
- 遺伝的欠損によるPREPL欠乏症は,神経筋および認知機能の欠陥を引き起こす低血圧性システィヌーリア症候群 (HCS) と関連しています.
研究 の 目的:
- PREPL.の選択性小分子阻害剤を特定する.
- PREPL.によって調節される生理学的基板と経路を調査する.
主な方法:
- 光極化活性ベースのタンパク質プロファイリング (フローポル-ABPP) を利用し,30万以上の化合物をスクリーニングしました.
- PREPL阻害剤の検証と特徴づけのために二次測定法を使用した.
- 脳分布を評価するためにマウスに特定された阻害剤を投与した.
主要な成果:
- 3-オクソ-1-フェニル-2,3,5,6,7,8-ヘクサヒドロアイソキノリン-4-カルボニトリルおよび1-アルキル-3-オクソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-サイクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボニトリル誘導体を含む新しいPREPL阻害剤を発見し,特徴づけました.
- 1-イソブチル-3-オクソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-2H-サイクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボニトリルがマウスの血脳障壁を通過することを実証した.
- 細胞アッセイにおけるPREPL活性を成功裏に阻害した.
結論:
- この研究では,PREPL.の最初の選択性小分子阻害剤が報告されています.
- これらの阻害剤は,PREPLの生化学的機能とHCSにおけるその役割を解明するための貴重なツールです.
- これらの阻害剤に関するさらなる研究は,PREPLに関連する神経疾患の理解を深めることができます.
