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ペプチドベースのHIVプロテインアース阻害剤の合理的な設計

N A Roberts¹, J A Martin, D Kinchington

¹Roche Products Ltd., Hertfordshire, United Kingdom.

Science (New York, N.Y.)

|April 20, 1990

まとめ

新しいペプチド誘導体は,ヒト免疫不全ウイルス (HIV) プロテナーゼを効果的に阻害し,ナノモラー範囲での強力な抗ウイルス活性を示し,毒性が最小限です. これらの新しいHIV阻害剤は,潜在的な治療のための高い治療指数を提供します.

科学分野:

薬用化学薬用化学について
ウイルス学ウイルス学ウイルス学
バイオケミストリーバイオケミストリー

背景:

ヒト免疫不全ウイルス (HIV) プロテナーゼは,抗ウイルス治療の重要な標的である.
ウイルス複製と闘うには,有効で選択的なHIVプロテインアース阻害剤の開発が不可欠です.
移行状態模倣概念は,酵素阻害剤の合理的な設計戦略を提供します.

研究の目的:

HIVタンパク質酶の潜在的阻害剤として新しいペプチド誘導体を設計・合成する.
HIV-1およびHIV-2タンパク質に対するこれらの化合物の抑制活性と選択性を評価する.
細胞ベースのアッセイで,最も強力な阻害剤の抗ウイルス効果と治療指数を評価する.

主な方法:

移行状態模倣概念に基づくペプチド誘導体の設計.
精製されたHIV-1およびHIV-2タンパク質酶に対する抑制定数を決定するための酵素測定法.
選択性を評価するために,構造的に関連したヒトアスパルティックタンパク質酶に対する試験.
慢性的に感染したCEM細胞を用いた細胞ベースアッセイで,ウイルスのポリタンパク質分裂の抑制を評価する (p55からp24).
p24抗原レベルとシンチチウム形成を測定することによって,抗ウイルス性の評価.
治療指数を決定するために,様々な細胞系 (C8166,JM) での細胞毒性アッセイ.

主要な成果:

一連のペプチド誘導体が成功裏に設計され,合成されました.
最も活性な化合物は,ナノモラー範囲のHIV-1およびHIV-2タンパク質ゼの両方の強力な阻害を示した.
これらの阻害剤は,マイクロモラー濃度において,ヒトアスパルティックプロテインゼに対する活性が最小で,高い選択性を示した.
HIV-1ガグポリタンパク質のタンパク質分解分裂は,感染した細胞で抑制された.
3つの異なる細胞システムでナノモラー濃度で有意な抗ウイルス活性が観察されました.
関連する濃度では細胞毒性が検出されず,高い治療指数を示しています.

結論:

トランジション状態ミメティックに基づく新しいペプチド誘導体は,HIVタンパク質酶の強力な阻害剤です.
これらの化合物は,有意な抗ウイルス活性と高い選択性を示し,治療の可能性を示唆しています.
開発されたHIVプロテインアース阻害剤は,HIV感染の治療のための有望な新しいクラスを表しています.

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