HIV逆転転写酵素のTyr181Cys変種を標的とした強力な抗HIV剤の効率的な発見
William L Jorgensen1, Mariela Bollini, Vinay V Thakur
1Department of Chemistry, Yale University, New Haven, Connecticut 06520-8107, United States. william.jorgensen@yale.edu
Journal of the American Chemical Society
|August 23, 2011
まとめ
新しい非核糖逆転写酵素阻害剤 (NNRTIs) は,HIV-1耐性変異を克服する. コンピュータモデリングは,野生型と変異したHIV株の両方に有効な強力なNNRTIの設計を導きました.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- ウイルス学 ウイルス学 ウイルス学
- コンピューティング・ケミストリー
背景:
- 非核糖逆転写酵素阻害剤 (NNRTIs) は,HIV治療において極めて重要です.
- ピリミジニルフェニラミンなどの既存のNNRTIは,野生型HIV-1に対して強力な活性を示しているが,Tyr181Cys (Y181C) 変異を有する株に対して失敗している.
- 分子モデリングは,耐性の原因としてTyr181とのステリック障害を示唆しました.
研究 の 目的:
- 野生型とY181C変異のHIV-1の両方に有効な新しいNNRTIを計算的に設計する.
- Tyr181の相互作用を避けるために,置換剤を改変するときに観察された減少した効力を克服するために.
主な方法:
- タンパク質阻害剤の結合親和性に対する利用された自由エネルギー干渉 (FEP) 計算.
- フェノキシおよびピリミジンリングのFEP置換スキャンを実行しました.
- 計算上の予測に基づいたフェノキシリングにシアノビニル基を組み込みました.
主要な成果:
- 野生型HIV-1に対する10nM未満の効能を持つ新しいNNRTIを開発しました.
- Y181C変異を宿すHIV-1株に対して強力な活性 (10nM未満) を達成した.
- 強化された有効性にとって不可欠なシアノビニル群を含む主要な構造変化を特定しました.
結論:
- コンピューターによる薬物設計,特にFEPは,薬剤耐性変異を克服するために,進化するNNRTIに有効です.
- 代替剤の戦略的修正は,モデリングによって導かれ,抗ウイルス効力を回復し,強化することができます.
- 開発されたNNRTIsは,薬剤耐性変種を含むHIV-1感染の治療に有望な候補である.
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