リシノプリルと結合した移行金属ケラートによるアンジオテンシン変換酵素の標的型触媒的不活性化
Jeff C Joyner1, Lalintip Hocharoen, J A Cowan
1Evans Laboratory of Chemistry, The Ohio State University, 100 West 18th Avenue, Columbus, Ohio 43210, USA.
新しい金属ケラート-リシノプリル化合物は,ソマティックアンジオテンシン変換酵素 (sACE-1) を選択的に標的にして無活性化します. これらの化合物は,不可逆的な触媒的ターンオーバーを提供し,ターゲットを絞ったsACE-1阻害剤の開発における重要な進歩を表しています.
科学分野:
- 薬用化学 薬用化学について
- 酵素阻害は酵素を抑制する.
- ドラッグ開発 ドラッグ開発
背景:
- ソマティックアンジオテンシン変換酵素 (sACE-1) は,心臓血管治療の重要な標的である.
- sACE-1の選択的で強力な阻害剤の開発は,薬剤開発における重要な目標です.
研究 の 目的:
- リシノプリルに反応性トランジション金属ケラートを結合することによって,sACE-1を標的とする新しい化合物を合成し,特徴づけること.
- sACE-1に対するこれらの新しい結合体の抑制的可能性と不活性化メカニズムを評価する.
主な方法:
- アミドに結合したケラート-リシノプリル結合体 (EDTA,NTA,DOTA,GH) の合成.
- 鉄,コバルト,ニッケル,銅で協調複合体の形成.
- フローロゲン基板を用いたACE活性測定とIC ((50) の値と速度定数の決定.
主要な成果:
- 金属ケラート-リシノプリル複合体は,44〜4500 nMのIC(50) 値を持つsACE-1の濃度依存的阻害を示した.
- 抑制力は,より小さなケラートサイズとより低い負の電荷と相関する.
- 非活性化のための二次速度定数は,主にサイドチェーンの修正によって,最大150,000M(-1) min(-1に達しました.
結論:
- 開発された金属ケラート-リシノプリル複合体は,sACE-1に対する高親近性結合と不可逆的な触媒回転を示す.
- これは,選択的SACE-1不活性化のための複数のターンオーバー薬の開発に向けた有望な一歩です.
さらに関連する動画
11:04Ion Mobility-Mass Spectrometry Techniques for Determining the Structure and Mechanisms of Metal Ion Recognition and Redox Activity of Metal Binding Oligopeptides
Published on: September 7, 2019
12:08Catalytic Reactions at Amine-Stabilized and Ligand-Free Platinum Nanoparticles Supported on Titania During Hydrogenation of Alkenes and Aldehydes
Published on: June 24, 2022
関連する概念動画
Antihypertensive Drugs: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors
Heart Failure Drugs: Inhibitors of Renin-Angiotensin System
Antihypertensive Drugs: Direct Renin Inhibitors
Antihypertensive Drugs: Angiotensin II Receptor Blockers
Enzyme Inhibition
Reduction of Alkenes: Asymmetric Catalytic Hydrogenation
The metal catalyst used can be either heterogeneous or homogeneous. When hydrogenation of an alkene generates a chiral center, a pair of enantiomeric products is expected to form. However, an enantiomeric excess of one of the products can be facilitated using an enantioselective reaction or an...
