競争力のある活動に基づくタンパク質プロファイリングでは,アザ-β-ラクトームをセリンヒドロラーゼ阻害のための多用途の化学型として特定しています
Andrea M Zuhl1, Justin T Mohr, Daniel A Bachovchin
1Department of Chemical Physiology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, United States.
Journal of the American Chemical Society
|March 10, 2012
まとめ
アザ-β-乳糖類 (ABL) は,タンパク質・フォスファタゼメチルステラーゼ-1 (PME-1) とα,β-ヒドロラーゼドメイン含有10 (ABHD10) を含むセリンヒドロラーゼの強力な阻害剤である. この多用途の支架は,多様な酵素標的に対する選択的阻害剤の開発を可能にします.
科学分野:
- 酵素学 酵素学とは
- 化学生物学 化学生物学とは
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
背景:
- セリン・ヒドロラーゼは,機能研究に不可欠な選択性阻害剤が欠けている多くの酵素を構成する大規模で多様な酵素クラスです.
- アザ-β-ラクタム (ABL) は,以前,タンパク質・フォスファタゼ・メチルエステラーゼ-1 (PME-1) の強力で選択的な阻害剤として特定されていた.
研究 の 目的:
- 選択的セリンヒドロラーゼ阻害剤の発見のための支架としてABLのより広い可能性を調査する.
- ABLを用いた非特徴化されたセリンヒドロラーゼの新規阻害剤を特定する.
主な方法:
- 競争活動に基づくタンパク質プロファイリング (ABPP) は,ABLを細胞および組織プロテオームに対してスクリーニングするために使用されました.
- 構造-活性関係研究と医薬品化学は,鉛化合物の最適化に導きました.
- 阻害剤の効能と選択性を評価するために,インビトロおよび細胞測定を用いた.
主要な成果:
- ABLは,無特徴のα,β-ヒドロラーゼドメイン含有10 (ABHD10) を含む複数のセリンヒドロラーゼの鉛阻害剤として特定されました.
- ABL303という特定の阻害剤が開発され,ABHD10 (IC(50) ≈30 nM) をインビトロおよび細胞内で強力かつ選択的に無効化する.
- ABL のステリック・バルクを調整することで, PME-1 や ABHD10 などの特定のセリン・ヒドローラゼの選択的阻害が可能になった.
結論:
- Aza-β-lactamsは,様々なセリンヒドロラーゼに対するファーストインクラス阻害剤の開発のための多用途の反応群として機能します.
- ABLは,非特徴化されたセリンヒドローラゼに機能を割り当てるための選択的化学探査機を作成するための有望な支架を提供します.
- この研究は,制限された選択的探査機を持つ酵素クラスに対する阻害剤発見をガイドするABPPの有用性を強調しています.
