緊密な結合阻害剤として作用する高度に改変された循環性ペプチドのインビトロ選択
Yollete V Guillen Schlippe1, Matthew C T Hartman, Kristopher Josephson
1Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular Biology and Center for Computational and Integrative Biology, Massachusetts General Hospital, 185 Cambridge Street, Boston, Massachusetts 02114, USA.
Journal of the American Chemical Society
|March 21, 2012
まとめ
研究者は,改変された循環性ペプチドの大規模なライブラリを作成する方法を開発しました. これらの新しいペプチドは,トロンビンに対する高い親和性を示し,治療薬としての可能性を秘めています.
科学分野:
- バイオケミストリー バイオケミストリー
- 薬用化学 薬用化学について
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
背景:
- 生物学的薬剤特異性と小分子生物利用性とコストを組み合わせた治療用分子の需要は高い.
- 小さな天然製品のようなペプチドは有望だが,図書館へのアクセスは限られている.
- リボソームペプチドは,インビトロで改変および選択され,新しい生物活性分子への経路を提供することができます.
研究 の 目的:
- 高度改変されたマクロサイクリックペプチドを生成し,選択する方法を開発する.
- 非自然なアミノ酸をペプチドに組み込み,薬のような特性を強化する可能性を調査する.
- 治療的可能性のある新しい循環性ペプチドを分離し,特徴づけること.
主な方法:
- ペプチドのインビトロ選択のためのmRNAディスプレイ技術を使用しました.
- 進化したマクロサイクリックペプチドは,非自然なアミノ酸の過半数を含んでいる.
- トロンビンと結合する2つの非自然な循環ペプチドを分離し,特徴づけました.
主要な成果:
- 不自然なアミノ酸を持つマクロサイクリックペプチドを進化させるためにmRNAディスプレイを成功裏に適用しました.
- タンパク質酵素トロンビンに対する低ナノモラー親和性を示す2つのサイクルペプチドを分離した.
- 非自然な残留物が,高親和性の血栓結合に不可欠であることを示した.
- 選択されたペプチドは,ナノモラーK (i) 値が低い緊密に結合するトロンビン阻害体として特徴付けられました.
結論:
- 研究室で高度に改変されたマクロサイクリックペプチドを進化させる能力は,重要な進歩です.
- このアプローチは,分子反応剤と治療用鉛の生成を容易にする.
- 開発された方法は,生物学的薬剤と小分子薬剤の有利な特徴を組み合わせています.
