ポリエステルA結合タンパク質核1は,代替的な分裂部位とポリアデニレーション部位を抑制する

科学分野:

• 分子生物学は分子生物学である.
• 遺伝子規制 遺伝子規制
• RNA 処理 RNA 処理

背景:

• 代替分裂およびポリアデニレーション (APA) は,転写後の遺伝子調節のための重要なメカニズムです.
• APAイベントを制御する特定の要因は,ほとんど特定されていないままです.
• APAの調節不良は,様々なヒト疾患に関与しています.

研究 の 目的:

• 高通量RNAiスクリーンを用いて,APAの新規調節体を特定する.
• PABPN1がAPAを制御する分子メカニズムを解明する.
• オキュロファリンゲス筋縮症 (OPMD) の病原性におけるPABPN1の役割を調査する.

主な方法:

• APAのためのレポーターベースのRNAiスクリーンの開発.
• 人間の細胞における全ゲノムAPAプロファイリング.
• メッセンジャーRNAの転写と安定性分析.
• イン・ビトロ・クリバージ・アッセイ.
• 細胞培養とマウスモデルにおける変異したPABPN1の発現.

主要な成果:

• PABPN1をAPAの新型調節体として特定した.
• PABPN1の機能の喪失は,近接割れ部位の使用が強化されたため,広範囲にわたる3'未翻訳領域の縮小につながる.
• このAPA失調は,マイクロRNA媒介による遺伝子抑制を損なう.
• OPMDで見つかった変異種PABPN1 (trePABPN1) は,近接分裂部位の使用と核集積の形成を引き起こします.

結論:

• PABPN1は,代替分裂とポリアデニレーションの重要な抑制剤として作用します.
• APAを調節するPABPN1の機能はOPMDでは損なわれ,疾患の病理に寄与する.
• APAにおけるPABPN1の役割を理解することは,OPMDおよびAPA不調を含む他の疾患における治療的介入のための新しい道を開きます.