ABlのIV型アロステリック阻害剤の検出のための直接結合測定法
Ralf Schneider1, Christian Becker, Jeffrey R Simard
1Chemical Genomics Centre of the Max-Planck-Society, Dortmund, Germany.
Journal of the American Chemical Society
|May 23, 2012
まとめ
研究者は,ABLチロシンキナーゼミリスタートポケットを標的としたアロステル抑制剤を検出するための新しい測定法を開発しました. この方法は,T315Iゲートキーパー変異を含む耐性白血病変異に対して有効な薬剤を発見するのに役立ちます.
科学分野:
- バイオケミストリーと分子生物学
- 腫瘍学 腫瘍学
- ドラッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー・ドリッグ・ディスカバリー
背景:
- BCR-Abl融合タンパク質におけるアベルソン (Abl) ティロシンキナーゼの構成活性化が白血病を誘発する.
- イマチニブに対する耐性は,二次変異によって発生し,代替治療が必要となる.
- ダサチニブやニロチニブなどの既存の阻害剤は,T315I変異に対して無効です.
研究 の 目的:
- Ablチロシンキナーゼのアロステリック阻害剤を検出するための直接結合試験を開発する.
- ミリスタートポケット,ユニークなアロステリック部位に結合する阻害剤を特定するために.
- 耐性白血病に対する新しい治療薬の高速スクリーニングを容易にする.
主な方法:
- Ablチロシンキナーゼの直接結合測定法の開発.
- ミリスタートポケットに結合するリガンドを検出するために設計されたアッセイ.
- 高通量スクリーニングアプリケーションの検査の検証.
主要な成果:
- シンプルで直接的な結合分析の成功開発.
- この検査は,Abl myristateポケットに結合するリガンドのみを検出します.
- この検査は,アロステル抑制剤の高通量スクリーニングに適しています.
結論:
- 開発されたアッセイは,Abl.キナーゼに対する新型アロステリック阻害剤の検出を可能にします.
- このプラットフォームは,T315I.を含むイマチニブ耐性突然変異に対して有効な化合物を特定することができます.
- このアッセイは,慢性骨髄性白血病 (CML) の新しい治療戦略の発見を支援します.
