ニトログリセリンは,レドックスデッドCys42Ser PKG1αのノックインマウスの血圧を下げるのに失敗する

科学分野:

• 心血管薬理学について
• 分子生物学は分子生物学である.
• バイオケミストリー バイオケミストリー

背景:

• 血圧を下げるためのニトログリセリンのメカニズムは完全に理解されていません.
• ニトログリセリンの生物活性化により,血管拡張に不可欠な酸化物質が生成されます.
• タンパク質キナーゼG 1α (PKG1α) は,二硫化物形成による酸化によって活性化することができる.

研究 の 目的:

• ニトログリセリン誘発の血管拡張が,PKG1αのディスルファイド活性化によって媒介されるかどうかを調査する.
• ニトログリセリン耐性におけるPKG1α酸化の役割を調査する.

主な方法:

• ニトログリセリンで治療された滑らかな筋肉細胞と分離された血管のPKG1α二硫化二酸化を評価した.
• ネズミの大動脈におけるPKG1αの酸化を,生体内ニトログリセリン投与後に調べました.
• Cys42Ser PKG1αのノックインマウスモデルを使用して,ニトログリセリンの低血圧効果と血管拡張に対する酸化還元感受チオルの必要性を評価しました.
• 野生型およびノックイン型のマウスでニトログリセリンに対するインビボ血圧応答とエクビボ血管敏感度を測定した.

主要な成果:

• ニトログリセリン治療はPKG1α ディスルファイドの二酸化をインビトロおよびインビボで誘導した.
• PKG1αの酸化は,野生型のマウスでニトログリセリンに対する耐性が発達するにつれて減少した.
• レドックス死亡したPKG1αノックインマウスは,ニトログリセリンに対する低血圧反応が著しく減少したことを示した.
• ノックインマウスは,ニトログリセリン誘発の血管拡張に対する感受性の低下を示し,耐性発達に欠けていた.

結論:

• PKG1α二硫化物の形成は,ニトログリセリン誘発の血管拡張の重要な媒介である.
• PKG1α酸化の喪失は,ニトログリセリン耐性の発達と関連しています.