運動的に調節された活動ベースのプローブによる可逆性阻害剤のターゲットエンゲージメントを vivo で確認する

科学分野:

• バイオケミストリー バイオケミストリー
• 化学生物学 化学生物学とは
• 薬理学 薬理学とは

背景:

• 小分子阻害剤のターゲットエンゲージメントを in vivo で評価することは,酵素機能研究において極めて重要です.
• バイオマーカーが欠けている酵素の特徴が不十分であることから, in vivo ターゲットエンゲージメントの決定に課題が生じます.
• リバーシブル阻害剤は,生物学的システム内の標的結合を確認するために特定の方法が必要です.

研究 の 目的:

• 活性ベースのタンパク質プロファイリング (ABPP) の競争力のある方法を開発し,検証し, in vivo で酵素への可逆性阻害剤結合を測定する.
• セリンヒドロラーゼLYPLA1およびLYPLA2.2を標的とするピペラジンアミド阻害剤の新種を評価する.
• 微小分子探査機の発見を容易にするため,in vivo酵素の特徴付け.

主な方法:

• テンプレートされた反応率を持つ活動ベースの探査機を使用して,競争力のあるABPP戦略を開発しました.
• 動物モデルでの可逆ピペラジンアミド阻害剤の評価に競争力のあるABPP方法を適用しました.
• 活体内で酵素活性部位に対する阻害剤の競争を測定するために,競争力のあるABPPを使用した.

主要な成果:

• 競争力のあるABPPを使用した可逆性阻害剤のインビボ標的エンゲージメントを測定しました.
• マウスで選択的にLYPLA1またはLYPLA2を抑制する特定のピペラジンアミド化合物を特定しました.
• 適度な反応性のある探査機の有用性を,in vivoの研究のための競争力のあるABPPで実証しました.

結論:

• 適度反応性のある探査機を備えた競争力のあるABPPは,リバーシブル阻害剤の in vivo ターゲットエンゲージメントの評価に有効です.
• この方法は,動物モデルでの酵素機能を研究するための小分子探査機の発見に役立ちます.
• 策定された戦略は,従来のバイオマーカーが欠けている酵素の阻害剤の評価における課題を克服しています.