薬剤によって改変されたHLA-ペプチドレパートリーによって誘発された免疫自己反応

Patricia T Illing¹, Julian P Vivian, Nadine L Dudek

¹Department of Microbiology & Immunology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.

|June 23, 2012

まとめ

HLA-B*57:01のような特定のヒト白血球抗原 (HLA) アレルは,アバカビルなどの薬剤に結合し,免疫システムの自己認識を変化させ,過敏反応を引き起こす可能性があります. このメカニズムは,HLAに関連した薬物反応を説明し,薬剤遺伝学に情報を与えます.

科学分野:

免疫学免疫学とは
ファルマコゲノミクスは,
分子生物学は分子生物学である.

背景:

ヒト白血球抗原 (HLA) は,免疫反応に不可欠であり,T細胞にペプチドを提示する.
特定のHLAアレルは,アバカビール過敏症候群 (AHS) のような重度の薬物反応に関連しています.
これらのHLA薬物関連の背後にある正確なメカニズムは,ほとんど不明のままです.

研究の目的:

HLA-B*57:01.01に関連したアバカビル過敏症候群 (AHS) の分子メカニズムを解明する.
アバカビルのHLA-B*57:01への結合が,内生性ペプチドの表現をどのように変化させるかを調査する.
HLA関連薬剤過敏症の汎用的なメカニズムを探求する.

主な方法:

アバカビールのHLA-B*57:01.01への非共性結合測定法
抗原結合裂口の形状と化学の変化の分析.
結合した内生性ペプチドのレパートリーにおける変化の調査.
HLA-B*15:02.02へのカルバマゼピンの結合の試験

主要な成果:

アバカビルはHLA-B*57:01に特異的に結合し,抗原結合裂けを修正する.
この結合は内生ペプチドの選択を変化させ",変化した自己"のプレゼンテーションを生み出します.
変化した自己表現はT細胞の活性化とAHSにつながります.
また,カルバマゼピンは,HLA-B*15:02個体における自己ペプチド表現を変化させます.

結論:

特定のHLAアロタイプへの薬物結合は,自己ペプチドのプレゼンテーションを変更することによって過敏反応を引き起こす可能性があります.
HLAポリモルフィズムは,薬物誘発免疫応答の薬理学において重要な役割を果たします.
この研究は,HLAに関連した薬物過敏症を理解するための一般化可能なメカニズムを提供します.

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