抗がんキナーゼ阻害剤に対する成長因子による耐性に対する広範な潜在的可能性
Timothy R Wilson1, Jane Fridlyand, Yibing Yan
1Research Oncology, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, USA.
癌細胞は,代替生存経路を活性化することによって,薬剤耐性を発達させることができます. BRAF阻害剤耐性メラノーマのHGFのような特定のリガンドで受容体チロシンキナーゼ (RTK) を標的にすることで,この抵抗を克服することができます.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- 分子生物学は分子生物学である.
- 薬理学 薬理学とは
背景:
- キナーゼ阻害剤は,臨床的に検証されたがん薬の標的である.
- 薬剤耐性 (先天性および獲得性) は,キナーゼ阻害剤の有効性を制限する.
- 抵抗には,しばしば冗長な細胞生存信号の活性化,特に受容体チロシンキナーゼ (RTK) による活性化が含まれます.
研究 の 目的:
- 余剰受容体チロシンキナーゼ (RTK) 信号伝達の作用が,キナーゼ阻害剤に対する耐性を引き起こすことを調査する.
- 癌細胞系における薬剤耐性を克服できる特定のRTKリガンドを特定する.
- RTK媒介の耐性メカニズムの臨床的影響を調査する.
主な方法:
- キナーゼに中毒したヒトの癌細胞系をパネルに利用した.
- 癌細胞を様々なRTKリガンドに暴露し,薬物感受性からの救済を評価する.
- BRAF阻害剤PLX4032 (ヴェムラフェニブ) で治療されたBRAF変異性メラノーマ細胞に対する肝細胞成長因子 (HGF) の影響を調査した.
主要な成果:
- ほとんどの検査されたがん細胞系は,RTKリガンドへの曝露によって,キナーゼ阻害剤の感受性から救出できる.
- 肝細胞成長因子 (HGF) は,BRAF変異のメラノーマ細胞におけるBRAF阻害剤PLX4032 (ヴェムラフェニブ) に対する耐性を授与した.
- 癌細胞内のRTKでトランスデュースされたシグナル伝達経路の広範な冗長性が実証されています.
結論:
- レセプターチロシンキナーゼ (RTK) リガンドは,キナーゼを標的とするがん薬に対する先天性および獲得性耐性において重要な役割を果たします.
- RTKシグナル伝達経路の冗長性は,キナーゼ阻害剤に対する持続的な反応を達成するための広範な課題です.
- RTKシグナリングを標的とする戦略は,様々ながんの薬剤耐性を克服するために決定的な役割を果たす可能性があります.
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