アルドステロンは,システニルチオール・レドックス・スイッチを介してエンドセリンB受容体を不活性化させ,肺内皮酸化窒素濃度を低下させ,肺動脈高血圧を調節する

科学分野:

• 心血管研究 循環器科の研究
• エンドクリノロジー エンドクリノロジー
• 肺内医学 肺内医学 肺内医学

背景:

• 肺動脈高血圧 (PAH) は,酸化窒素 (NO) の減少とエンドセリン-1.0の増加を伴う.
• エンドセリン-B受容体 (ET(B)) とエンドセリン酸化窒素合成酶 (eNOS) を通したエンドセリン-1シグナリングは,PAHで混乱します.
• アルドステロンは,エンドセリン-1によって刺激され,酸化ストレスを増加させ,NOを減少させることで,血管機能障害を引き起こす.

研究 の 目的:

• アルドステロンが,肺内皮の酸化ストレスを通じたET(B) -eNOS信号伝達を妨害することによって,PAHを調節するという仮説を検証する.
• PAHの病原性におけるアルドステロンの役割を明らかにする.

主な方法:

• プラズマと肺のアルドステロン濃度と,PAHを患ったネズミのNO代謝産物を調べた.
• ヒト肺動脈内皮細胞 (PAEC) のエンドセリン-1-誘発アルドステロン合成を調査した.
• PAECにおけるアルドステロンの活性酸素種 (ROS) 生成とeNOS活性に対する効果を評価した.
• 局所誘導変異 (ET(B) -Cys405Ala) を利用して,ET(B) -eNOSシグナル伝達における特定のチオールの役割を確認しました.
• ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト (スピロノラクトン,エプレレノン) がROS,NOの生成,血管再構成,および血液動力学に及ぼす影響をインビトロおよびインビボPAHモデルで評価した.

主要な成果:

• PAHラットにおけるエンドセリン-1の上昇は,アルドステロンの増加と肺のNO代謝物の減少と相関していた.
• エンドステリン-1はPAECにおけるアルドステロン合成酵素を上調し,アルドステロンレベルを上昇させた.
• アルドステロンは,ROSの産生を増加させ,酸化的に改変されたET(B) システニルチオール (Cys405) を増加させ,エンドセリン-1刺激によるeNOSの活性を低下させた.
• ET(B) -Cys405Ala変異は,酸化ストレス下でのNO合成を救出し,Cys405が重要な酸化還元敏感部位であることを確認しました.
• PAECにおけるスピロノラクトンは,アルドステロン媒介のROSを減少させることで,ET(B) 依存のNO生成を回復させた.
• スピロノラクトンとエプレレノンは,肺血管の再建を予防または逆転させ,PAHモデルにおける生体内の血液動力学を改善しました.

結論:

• アルドステロンは,ET(B) システニルチオール・レドックス・スイッチを介して作用し,肺内皮由来のNOを減少させ,それによってPAHを促進します.
• アルドステロン-ET(B) -eNOS経路をミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストで標的にすることは,PAHの潜在的な治療戦略です.