タンパク質分解的に安定し,細胞に浸透するペプチドベースの選択Mcl-1阻害剤の合理的な設計
Avinash Muppidi1, Kenichiro Doi, Selvakumar Edwardraja
1Department of Chemistry, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York 14260-3000, USA.
Journal of the American Chemical Society
|August 28, 2012
まとめ
化学的に改変されたペプチドは,治療薬になり得る. クロスリンクペプチドのガイデッドリモデリングによる結晶構造は,その特性を強化し,細胞破壊活性を増大させた.
科学分野:
- バイオケミストリー バイオケミストリー
- 構造生物学 構造生物学とは
- 薬用化学 薬用化学について
背景:
- バイオアクティブの螺旋状ペプチドは,細胞内タンパク質とタンパク質の相互作用をターゲットにするために修正することができます.
- ビサリルクロスリンクナーはペプチドヘリクスを強化し,細胞の透過性を改善します.
研究 の 目的:
- Mcl-1に結合したバイフェニルクロスリンクされたノクサペプチドの結晶構造を決定する.
- 治療的特性を高めるために,構造的な洞察に基づいてクロスリンクペプチドを再構成する.
主な方法:
- 構造を2.0 Åの解像度で得るために,X線結晶学を用いた.
- 副鎖置換とNメチル化がペプチド再構成に使用されました.
- ヘリシティ,細胞の透過性,タンパク質分解の安定性,細胞殺菌活性を評価するためにアッセイが行われました.
主要な成果:
- バイフェニルとクロスリンクされたノクサペプチド-Mcl-1複合体の最初の結晶構造が決定されました.
- 改造されたペプチドは,ヘリシティ,細胞透過性,タンパク質分解の安定性を高めました.
- 強化ペプチドは,Mcl-1-過剰発現するU937細胞における有意な細胞破壊活性を示した.
結論:
- 構造情報は,治療薬としてのクロスリンクペプチドの最適化に不可欠です.
- 化学的改変により,螺旋ペプチドの薬理学的性質を大幅に改善することができます.
- このアプローチは,タンパク質とタンパク質の相互作用を標的とした新しい治療法の開発に有望である.
