トランジエント受容体ポテンシャル カノニカル-3チャネル依存性フィブロブラスト調節 心房細動における心房細動
Masahide Harada1, Xiaobin Luo, Xiao Yan Qi
1Department of Medicine and Research Center, Montreal Heart Institute and Universite´ de Montre´al, Montreal, Quebec, Canada.
Circulation
|September 21, 2012
まとめ
トランジエント受容体ポテンシャルカノニカル-3 (TRPC3) チャンネルは,心房動 (AF) で心筋線維芽細胞の活性化を誘導する. ピラゾール-3でTRPC3チャネルを遮断すると,体内ではAFを抑制し,犬のモデルでは疾患の進行を防ぐことができました.
科学分野:
- 心血管生物学 心血管生物学
- イオンチャンネル生理学 イオンチャンネル生理学
- 心房細動の病理生理学 病理生理学
背景:
- フィブロブラストの増殖と分化が,心房動 (AF) の心房リモデリングの鍵です.
- トランジエント受容体潜在的なカノニカル-3 (TRPC3) チャンネルは,心臓線維芽細胞の調節におけるその役割について調査されています.
研究 の 目的:
- 心臓の線維芽細胞の活性を調節するCa(2+) 透過性TRPC3チャネルの役割を調査する.
- TRPC3チャネルがAFの潜在的な治療標的であるかどうかを判断する.
主な方法:
- 新鮮に分離されたラットと犬の心臓線維芽細胞を用いた.
- TRPC3チャネルブロッカーのピラゾール-3とTRPC3ノックダウンのための短いヘアピンRNA (shRNA) を採用した.
- 評価されたCa2+) 流入,増殖,α-スムース筋アクチン発現,細胞外信号調節キナーゼ (ERK) リン酸化.
- AF患者および動物モデルの心房におけるTRPC3発現を分析した.
- TRPC3の調節におけるmicroRNA-26とNFATのシグナル伝達の役割を調査した.
- AFの犬のモデルにピラゾール-3を vivo で投与した.
主要な成果:
- TRPC3チャネルと関連するカチオン電流は,心筋線維芽細胞で検出されました.
- ピラゾール3は,アンジオテンシンII誘発のフィブロブラストCa(2+) の流入,増殖,およびα-滑らかな筋肉のアクチン発現を抑制しました.
- TRPC3の阻害とCa2+) の除去により,ERKのリン酸化が抑制され,線維芽細胞の増殖が減少した.
- TRPC3の発現は,患者および動物モデルからのAFアトリアで上調された.
- TRPC3のノックダウンにより,犬の心房線維芽細胞増殖が減少しました.
- マイクロRNA-26はAFの前庭でダウンレギュレーションされ,NFAT経由でTRPC3のアップレギュレーションにつながった.
- 活体内でのピラゾール-3投与はAFを抑制し,線維芽細胞の増殖と細胞外マトリックス遺伝子発現を減少させた.
結論:
- TRPC3チャネルは,Ca2+) 流入を制御し,ERKシグナリングを活性化することによって,心筋線維芽細胞の増殖と分化を調節する.
- AFは,NFAT媒介のマイクロRNA-26のダウンレギュレーションを通じてTRPC3チャネル発現を促進し,線維芽細胞の活動を高めます.
- TRPC3阻害は潜在的な治療戦略であり,犬のモデルでAF基板の発達を予防する効果が実証されています.
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