Epac2は,心臓のβ1-アドレナジックに依存したサルコプラズマ網膜のCa2+漏れと心拍不全を媒介する

科学分野:

• 心血管生理学 心血管の生理学
• 分子心臓病学 分子心臓病学
• シグナルトランスデュークション

背景:

• ベータアドレナージック受容体 (β-AR) の活性化は,cAMP経由で心臓機能に影響を与え,タンパク質キナーゼAとEpacの両方を活性化します.
• 心臓のCa2+シグナル伝達と不律症に対するβ-AR効果を媒介するPKAとEpacの相互作用は不明である.
• 選択的Epac活性化は,CaMKIIとライオノジン受容体 (RyR) のリン酸化を含む,サルコプラズマ網膜 (SR) Ca2+) の放出を誘導することができる.

研究 の 目的:

• β-ARの活性化によって,Epac媒介のSR Ca2+) 漏れと不律が誘発されるかどうかを調査する.
• この過程におけるEpac1,Epac2,β(1) -AR,β(2) -AR,およびCaMKIIδの役割を決定する.
• RyR2-S2814のリン酸化がβ-AR誘発の心臓病に与える影響を調べる.

主な方法:

• Epac1, Epac2,またはその両方のためにノックアウトマウスを利用しました.
• 特定のEpac活性化剤 (8-CPT) とβ-ARアゴニストを投与した.
• プロテインキナーゼA阻害,β(1) -AR/β(2) -AR阻害,およびCaMKII阻害 (KN93) を使用しています.
• 評価されたSR Ca2+) リーク,不律,心臓機能,およびRyR2-S2814のリン酸化.

主要な成果:

• 8-CPTによって誘発されたSR Ca(2+) 漏れは,Epac2-KOとダブル-KOマウスでは廃止されたが,Epac1-KOマウスでは廃止されなかった.
• β-AR誘発性不律症は,野生型のマウスと比較して,Epac2-KOマウスではより頻度が低かった.
• β(1) -ARの活性化が,β(2) -ARではないが,PKAが抑制されたとき,SR Ca(2+) の漏れに対するEpac活性化効果を模倣した.
• CaMKIIの抑制とCaMKIIδまたはRyR2-S2814のリン酸化の遺伝的アブレーションは,8-CPT誘発のSR Ca2+) リークを防止しました.

結論:

• β(1) -AR活性化では,Epac2を利用して,CaMKIIδ依存型RyR2-S2814のリン酸化により,SR Ca(2+) の漏れを誘導する.
• このEpac2-CaMKIIδ-RyR2経路は,β-AR誘発性不律症に大きく貢献しています.
• 特定された経路は,β-AR刺激を,変化したCa2+) ハンドリングを通じて,心機能の低下と関連付けています.