タンパク質キナーゼRIPK4によるDishevelledのリン酸化は,Wntの信号伝達を調節する

科学分野:

• 細胞の信号伝達経路は,
• 分子生物学は分子生物学である.
• 発達生物学 発達生物学とは

背景:

• 受容体相互作用タンパク質キナーゼ4 (RIPK4) は,表皮の分化に不可欠であり,バルトソカス-パパス症候群に関与しています.
• RIPK4のタンパク質キナーゼCとの相互作用は知られていますが,その正確なシグナル伝達機構はほとんど解明されていません.
• 信号伝達におけるRIPK4の役割を理解することは,表皮の発達および関連する遺伝疾患を理解するために不可欠です.

研究 の 目的:

• 受容体相互作用タンパク質キナーゼ4 (RIPK4) のシグナル伝達機構を調査する.
• Wnt信号伝達経路におけるRIPK4の役割を決定する.
• RIPK4の機能と突然変異が,発達と疾患の両方に与える影響を調査する.

主な方法:

• 細胞培養における野生型および変異性RIPK4の胎外発現.
• サイトゾリックβ-カタニンの蓄積と下流の転写変化の分析.
• Ripk4モルフォリンとXwnt8.8との共表現を用いたXenopus胚の実験.
• 同免疫プレシピテーションは,RIPK4の相互作用するパートナーを特定するための測定法です.
• 異種移植モデルにおけるWnt依存性腫瘍細胞増殖に対するRIPK4の効果の評価.

主要な成果:

• エクトピックRIPK4は,不活性または変異的形態を除いて,ベータ-カテニンの蓄積を誘発し,Wntのような転写プログラムを持っています.
• Xenopusでは,Ripk4はWntのシグナル伝達を強化し,Ripk4の抑制または不活性変異体がそれを阻害した.
• RIPK4はDVL2と構成的に相互作用し,Wnt3aの刺激によりLRP6.6と相互作用した.
• DVL2のRIPK4媒介のリン酸化は,正規のWnt信号伝達を促進した.
• RIPK4のノックダウンにより,ヒト腫瘍のWnt依存性の成長が抑制された.

結論:

• RIPK4は,正規のWnt信号伝達のポジティブレギュレータとして作用し,β-カテニンの安定性と下流の遺伝子発現に影響を与えます.
• DVL2およびLRP6とのRIPK4の相互作用は,Wnt経路の活性化におけるその役割にとって重要である.
• 異常なRIPK4活性または過剰発現は,Wnt依存性の成長を促すことで,特定のがんの病原化に寄与する可能性があります.