設計された二次性エピディチオジケトピペラジンによる腫瘍増殖抑制は,低酸素誘発性転写因子複合体を標的とする

科学分野:

• 腫瘍学 腫瘍学
• 分子生物学は分子生物学である.
• ドラッグ・ディスカバリー・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー・ドラッグ・ディスカバリー

背景:

• 低酸素状態である低酸素症は,固体腫瘍に多く見られ,がんの進行,転移,および治療への耐性に関連しています.
• 低酸素誘導因子1 (HIF1) は,低酸素に対する細胞反応を媒介する重要な転写因子であり,様々なメカニズムを通じて腫瘍の成長を促します.
• HIF1の転写活性をターゲットにすることは,攻撃的ながんに対する潜在的な治療戦略です.

研究 の 目的:

• 設計された転写アンタゴニストである二次性エピディチオジケトピペラジン (ETP 2) のHIF1活性抑制における有効性を調査する.
• ETP 2の抗腫瘍効果を臨床前がんモデルで評価する.

主な方法:

• ETP2は,新しいホモ酸化結合法を使用して合成されました.
• この研究では,乳がんおよび肺がん細胞系におけるHIF1誘発遺伝子発現 (VEGFA,LOX,Glut1,c-Met) を抑制するETP 2の能力を評価した.
• 抗腫瘍効果は,腸内顕微鏡を用いた乳がんモデルで評価されました.

主要な成果:

• ETP 2は,HIF1αとp300/CBP共同活性化剤の相互作用を選択的に妨害し,低酸素誘導性遺伝子をダウンレギュレーションしました.
• (±) -ETP2とメソ-ETP2の両方が,乳がんモデルで有意な抗腫瘍効果を示した.
• ETP 2 (1 mg/kg) の治療は,最大14日間持続する急速な腫瘍成長の回帰をもたらしました.

結論:

• ETP2などの設計された二次元ETPは,HIF1の転写活性を抑制することによって,新しい治療アプローチを表しています.
• この戦略は,低酸素に起因する腫瘍の成長と癌の治療抵抗を克服する可能性を秘めています.