小児の膠芽細胞腫で発見された機能獲得H3変異によってPRC2の活性が抑制される
Peter W Lewis1, Manuel M Müller, Matthew S Koletsky
1Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics, The Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
ヒストンH3 Lys27Met (K27M) 変異を有する小児性膠質腫では,H3K27me3のレベルが低下しています. このK27M変異はポリコンブ抑制複合体2を阻害し,がんにおける新たな表遺伝子変化メカニズムを示唆している.
科学分野:
- 腫瘍学 腫瘍学
- エピジェネティクス エピジェネティクス
- 分子生物学は分子生物学である.
背景:
- 拡散性固有ポンチン膠腫 (DIPG) を含む小児性膠腫は,ヒストン遺伝子の特定の変異によってしばしば特徴付けられます.
- H3F3AとHIST3H1BにおけるLys27Met (K27M) とGly34Arg/Val (G34R/V) のミッセンスの変異は,小児の膠原腫で確認されています.
研究 の 目的:
- ヒストンH3変異,特にK27Mがヒストンメチル化に及ぼす機能的影響を調査する.
- H3K27MがH3K27me3レベルとポリコンブ抑制複合体2 (PRC2) の活性に影響するメカニズムを決定する.
主な方法:
- K27M変異を有するヒトDIPGにおけるH3K27me3濃度の分析.
- H3K27meに対する影響を評価するために,H3K27Mトランスゲンのインビトロおよびインビボ発現3.
- H3K27MとPRC2.2.のEZH2サブユニットとの相互作用を研究するための生化学分析.
- ヒストンのメチル化に対する他のライシンとメチオニンの置換 (H3K9,H3K36) の影響を調査する.
主要な成果:
- K27M変異を持つヒトDIPGは,H3K27me3のレベルが著しく低下しています.
- H3K27Mのトランスゲンは,細胞および動物モデルにおいて,H3K27me3を減少させるのに十分である.
- H3K27Mは,EZH2.2と相互作用することで,PRC2の酵素活性を直接抑制する.
- また,H3K9およびH3K36におけるライシンとメチオニンの置換は,SETドメイン酵素を阻害することによって,メチレーションの特定の減少につながります.
結論:
- H3 K27M変異は,小児性膠原腫におけるH3K27me3の減少の主要な要因である.
- ヒストンH3のK-to-M置換は,様々な病理において表遺伝子状態を変更する潜在的なメカニズムを表しています.
- PRC2をターゲットにしたり,これらの表遺伝的変異を理解したりすることで,小児性膠原腫の新たな治療戦略を提供することができる.
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