リバーシブルコヴァレンチキナーゼ阻害剤の電子性断片ベースの設計

Rand M Miller¹, Ville O Paavilainen, Shyam Krishnan

¹Chemistry and Chemical Biology Graduate Program, University of California, San Francisco, California 94158, USA.

Journal of the American Chemical Society

|April 2, 2013

まとめ

研究者らは,MSK1キナーゼに対する新しい可逆共性阻害剤を開発した. これらの阻害剤は非触媒性システインを標的とし,高い選択性を示し,CREBのリン酸化を含む重要な細胞信号伝達経路を阻害します.

科学分野:

薬用化学薬用化学について
分子生物学は分子生物学である.
構造生物学構造生物学とは

背景:

フラグメントベースのリガンド設計とコバルントターゲティングは,キナーゼ阻害剤の開発の効果的な戦略です.
非触媒性システインは,選択的共電性改変のためのユニークなサイトを提供します.
MSK1 (ミトゲンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ1) は,細胞反応の重要な調節体です.

研究の目的:

新しいMSK1阻害剤を開発するために,断片ベースの設計と共性ターゲティングを組み合わせる.
MSK1のC端末キナーゼ領域の有力かつ選択的阻害剤を特定する.
新しく開発された阻害剤のメカニズムと細胞効果を特徴付ける.

主な方法:

低分子量,ヘテロアリル置換サイアノアクリラミドを,可逆的共性結合形成に利用した.
断片処理を導くために,X線共結晶構造を用いた.
下流シグナル伝達を含む,評価されたキナーゼ抑制,選択性,および細胞活動.

主要な成果:

MSK1.1に対する高いリガンド効率と選択性を有する,特定された電離性断片.
開発された化合物12 (RMM-46) は,MSK/RSKキナーゼを標的とした可逆性共性阻害剤である.
細胞MSKとRSKの活性化とCREBのリン酸化のナノモラー抑制が実証されています.

結論:

この研究では,MSK1のC端末ドメインを標的とした最初の可逆性共性阻害剤が報告されています.
開発された阻害剤は,高い効能と選択性を発揮し,MSK/RSKシグナル伝達を効果的にブロックします.
フラグメントベースとコヴァレンントターゲティングのアプローチの組み合わせは,キナーゼ阻害剤の開発のための実行可能な戦略です.

さらに関連する動画

10:33

Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors

Published on: October 26, 2015

09:19

NMR-Based Fragment Screening in a Minimum Sample but Maximum Automation Mode

Published on: June 4, 2021

関連する概念動画

01:25

Drug-Receptor Bonds

Drug-receptor bonds are formed through various chemical forces when drugs interact with target cells. Covalent bonds, strong and irreversible, are exemplified by DNA-alkylating anticancer agents that inhibit cell division. However, such irreversible drug binding lacks selectivity and can modify the DNA of the surrounding healthy cells. Covalent binding often contributes to tissue toxicity, as seen with chloroform and paracetamol metabolites binding to the liver, causing hepatotoxicity.
In...

02:53

Conservative Site-specific Recombination and Phase Variation

Because the DNA segments are cut and reorganized in a direction-specific manner, site-specific recombination has emerged as an efficient genetic engineering technique. Flippase and Cyclization recombinases or Flp and Cre, respectively, are two members of the tyrosine recombinase family derived from bacteriophages, that are used to mediate site-specific DNA insertions, deletions, and targeted expression of proteins in mammalian cell lines.
The recognition sites for Cre recombinase called LoxP...

01:30

Enzyme Inhibition

Inhibitors are molecules that reduce enzyme activity by binding to the enzyme. In a normally functioning cell, enzymes are regulated by a variety of inhibitors. Drugs and other toxins can also inhibit enzymes. Some inhibitors bind to the enzyme’s active site, while others inhibit enzymatic activity by binding to other sites on the protein structure.

関連する実験動画