フォスフォリファーゼCεは,心筋縮を調節するために,周核のフォスファディチルニノシトール4'-フォスファートを水分解します
Lianghui Zhang1, Sundeep Malik, Jinjiang Pang
1Department of Pharmacology and Physiology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, 601 Elmwood Avenue, Rochester, NY 14642, USA.
心臓細胞におけるフォスフォリファーゼCε (PLCε) の条件付きデリエーションは,病理的な高縮を予防します. PLCεは,mAKAPによって核の近くに位置し,ストレスに対する反応として核タンパク質キナーゼD (PKD) 信号を活性化します.
科学分野:
- 心血管生物学 心血管生物学
- 分子細胞生物学 分子細胞生物学
- 酵素学 酵素学とは
背景:
- フォスフォリファースCε (PLCε) は,心臓血管の調節を含む様々な細胞機能に関与する重要な酵素です.
- 病理性心筋縮は,心不全に大きく寄与する要因である.
- 心筋縮の基礎にある分子メカニズムを理解することは,ターゲットを絞った治療法の開発に不可欠です.
研究 の 目的:
- フォスフォリファーゼCε (PLCε) が心筋縮における役割を調査する.
- PLCεが心筋細胞における高縮信号伝達に寄与する分子メカニズムを解明する.
主な方法:
- ネズミの心筋細胞におけるPLCεの条件付消去除.
- 小型の干渉RNA (siRNA) の使用は,心室筋細胞におけるPLCεを標的とする.
- 核カルシウムレベルとタンパク質キナーゼD (PKD) の活性化の分析.
- PLCε,mAKAP,PKCε,PKDのサブセルラー局在を決定するための免疫局在化研究.
- PLCε.の基質として,フォスファディチルイノシトール4フォスファート (PI4P) の識別.
主要な成果:
- ストレス誘発の病理的高縮から保護された心筋細胞におけるPLCεの条件付きデリション.
- 室内ミオサイトにおけるPLCε siRNAは,エンドセリン-1 (ET-1) に依存する核カルシウム上昇とPKD活性化を低下させた.
- PLCε,PKCε,PKDは,筋肉特異のAキナーゼアンカリングタンパク質 (mAKAP) によって,基板を介して核封筒に局所されました.
- このmAKAP-scaffolded複合体は,核PKDの活性化に不可欠である.
- ゴルギ装置のフォスファディチル・イノシトール4'-フォスファート (PI4P) は,mAKAP-スキャフォルド PLCε.の周核基材として特定されました.
結論:
- mAKAPによって心筋筋細胞に組織される環核PLCεは,高縮性信号伝達の媒介において重要な役割を果たします.
- PLCεは,高濃縮刺激に対する反応として,周核PI4Pからダイアシルグリセロール (DAG) を生成する.
- この局所的なDAG生成は,核PKDの活性化と下流の高縮性経路を調節し,PLCεを心臓高縮症の潜在的な治療標的として強調しています.
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