イソプレニルシステインメチル化をターゲットにすることで,プロゲリアのマウスモデルでの疾患が改善されます
Mohamed X Ibrahim1, Volkan I Sayin, Murali K Akula
1Sahlgrenska Cancer Center, Department of Molecular and Clinical Medicine, Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, S-41390 Gothenburg, Sweden.
Science (New York, N.Y.)
|May 21, 2013
まとめ
イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ (ICMT) をターゲットにすることで,プレラミンAの蓄積を減らすことで,ZMPSTE24欠乏症のマウスの健康状態が改善されました. このアプローチはまた,ヒト細胞の老化を遅らせ,プロゲロイド疾患の治療の可能性を示唆しました.
科学分野:
- 細胞生物学 細胞生物学
- 分子生物学は分子生物学である.
- 遺伝学 遺伝学とは
背景:
- ハッチンソン・ギルフォード・プロゲリア症候群 (HGPS) やZMPSTE24欠乏症のようなプロゲロイド性疾患は,プレラミンAが核膜に蓄積された結果である.
- この蓄積には,プレラミンAのファルネシル化とメチル化が含まれます.
研究 の 目的:
- プレラミンA関連プロゲロイド疾患におけるイソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスファーゼ (ICMT) を標的とする治療の可能性を調査する.
- プレラミンA処理と細胞老化に対するICMT活性低下の影響を調査する.
主な方法:
- Zmpste24欠乏マウスでICMTの低形态アルレルを利用しました.
- 体重,握り力,骨の整合性,生存率を含む生理学的パラメータを評価した.
- Zmpste24欠乏マウス線維芽細胞におけるラパミシン (mTOR) 信号伝達のAKT-哺乳類の標的のプレラミンAの局所化と活性化を調べた.
- 人間のHGPS線維芽細胞の老化と増殖に対するICMT抑制の影響を調査した.
主要な成果:
- Zmpste24欠乏したマウスのICMT活性低下により,体重が改善され,握り力が正常化し,骨折や早死が予防されました.
- ICMTの活動が低下すると,プレラミンAが誤局化し,AKT-mTORのシグナル伝達が活性化され,マウスの線維芽細胞の早老化を抑制した.
- ICMTの抑制により,AKT-mTORのシグナル伝達と増殖が強化され,ヒトのHGPS線維芽細胞の老化を遅らせた.
- ICMTの阻害は,マウスまたはヒトの細胞の変形した核を修正しませんでした.
結論:
- ICMTのターゲティングは,プレラミンAの蓄積に関連したプロゲロイド疾患の治療において有望であることが示されています.
- ICMTの活性を調節することで,これらの状態における主要な病理的特徴と細胞老化を改善することができます.
- プレラミンA関連疾患の治療標的としてICMTを調査するためにさらなる研究が必要である.
