タンパク質キナーゼgは,誤った折りたたまれたタンパク質のプロテアソーム媒介による分解を正面に調節する

科学分野:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 分子心臓病学 分子心臓病学
• プロテオスタシス研究 プロテオスタシス研究

背景:

• プロテアソーム欠乏症は心血管疾患と関連しているが,その調節は不明である.
• プロテアソームの調節を理解することは,効果的な治療戦略の開発に不可欠です.
• この研究では,タンパク質キナーゼG (PKG) がプロテアゾーム機能における役割を調査しています.

研究 の 目的:

• タンパク質キナーゼG (PKG) がプロテアゾーム活性を調節する役割を明らかにする.
• PKGの活性化によって,心筋細胞における誤折りたたまれたタンパク質の分解が促進されるかどうかを判断する.
• 心臓タンパク質病におけるPKG刺激の治療の可能性を調査する.

主な方法:

• 培養心筋細胞におけるPKGの遺伝子および薬理学的操作.
• プロテアソームペプチダゼの活性度の測定は,代理および本来の誤折りたたまれたタンパク質基板を用いて行われます.
• トランスジェニックマウスとデスミン関連心筋病症のマウスモデルを用いたインビボ研究.

主要な成果:

• PKGの活性化により,プロテアソームの活性が増加し,誤った折りたたまれたタンパク質 (CryAB (R120G),GFPdgn) の分解が起こります.
• PKGの活性化により,ユビキチン化タンパク質の蓄積と,心筋細胞の細胞損傷が減少した.
• シルデナフィル (PKG活性化剤) は,心筋症候群モデルを含むマウス心臓における誤折りたたまれたタンパク質のレベルを低下させた.

結論:

• PKGは,プロテアゾームの活性と,誤った折りたたまれたタンパク質の分解を正に調節し,おそらく翻訳後の改変を経由する.
• PKG刺激は,タンパク質の誤折りによって特徴づけられる心疾患の潜在的な治療戦略を表しています.
• シルデナフィルの投与は,プロテアソーム機能を強化することによって,心臓タンパク質病の治療に有効なアプローチである可能性があります.