新しい原始体におけるPtpn11の欠失は,ヘッジホッグのシグナル伝達を誘導することによって,メタコンドロマトーシスを引き起こします
Wentian Yang1, Jianguo Wang, Douglas C Moore
1Department of Orthopaedics, Brown University Alpert Medical School and Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island 02903, USA. wyang@lifespan.org
タイロシンフォスファタゼSHP2 (PTPN11でコードされる) は,他の細胞における役割とは異なり,軟骨における腫瘍抑制剤として作用する. 特定の原始細胞におけるSHP2の喪失は,FGFR/MEK/ERKのシグナリングを妨害することによって,メタコンドロマトーシスを引き起こします.
科学分野:
- 細胞生物学 細胞生物学
- 発達生物学 発達生物学について
- 遺伝学 遺伝学とは
背景:
- タイロシンフォスファタゼSHP2 (PTPN11) は細胞機能に不可欠であり,ヌーナン症候群と癌に関連した変異があります.
- PTPN11の不活性化変異は最近,まれな骨格障害であるメタコンドロマトーシスと関連付けられていますが,その病原性は不明です.
研究 の 目的:
- メタコンドロマトーシスの病原性におけるPTPN11の役割を調査する.
- PTPN11欠乏性骨格異常に関与する特定の細胞タイプとシグナル伝達経路を特定する.
主な方法:
- 条件付きノックアウトマウス (Ptpn11(fl)) にCre再結合酵素 (LysMCreまたはCtskCre) を投与して,異なる細胞系におけるPtpn11を特異的に削除した.
- 新しい原始細胞集団を特定するために系統追跡を行った.
- ERK,IHH,Pthrpを含むシグナル伝達経路を分析し,FGFR/MEKおよび滑らかな阻害剤による治療介入をテストしました.
主要な成果:
- カテプシンK (Ctsk) を発現する細胞 (CtskCre;Ptpn11(fl/fl)) でPtpn11が削除されたマウスは,メタコンドロマトーシスに似た特徴を示した.
- ランヴィエの周周コンドリアの溝で,新しいCtskCre発現する原始細胞集団を特定しました.
- これらの先駆体におけるShp2欠乏は,FGFR/MEK/ERKの活性化が低下し,Ihh/Pthrpの発現が増加し,過剰な増殖を引き起こし,メタコンドロマトーシスを模倣した.
- 滑らかな阻害剤治療により,メタコンドロマトーシス現象型が改善されました.
結論:
- PTPN11は,新しい軟骨の原始細胞集団における腫瘍抑制剤として機能する.
- FGFR/MEK/ERK経路は,これらの祖先のIHH産生を調節する上で極めて重要です.
- この経路を標的とした治療は,メタコンドロマトーシスの治療の可能性を秘めています.
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