c[G(2',5') pA(3',5') p]によるSTING活性化と,抗ウイルスDMXAAAAによるターゲティングの構造機能分析
Pu Gao1, Manuel Ascano, Thomas Zillinger
1Structural Biology Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Cell
|August 6, 2013
まとめ
サイクルGMP-AMP合成酵素 (cGAS) は,STINGタンパク質を活性化し,インターフェロン経路を開始します. 研究者は,STINGを発見しました.
科学分野:
- 免疫学 免疫学とは
- 分子生物学は分子生物学である.
- 構造生物学 構造生物学とは
背景:
- サイクルGMP-AMP (cGAMP) 合成酵素 (cGAS) -STING経路は,先天的免疫に不可欠であり,細胞塩基DNAを検出し,I型インターフェロン生産を誘発する.
- STING (Stimulator of Interferon Genes) は,中央のシグナリングアダプタとして作用し,cGAMPの結合を下流免疫活性化に変換します.
研究 の 目的:
- 様々な周期性ダイヌクレオチド (CDN) と合成リガンドによるSTING活性化の構造的基礎を解明する.
- 人間のSTING (hSTING) とマウスのSTING (mSTING) の活性化特異性を比較する.
- 特定のリガンドに対する感受性の向上を含む,STINGの活性を調節するための戦略を特定する.
主な方法:
- 異なるCDN同位体とDMXAA.AAに結合したhSTINGとmSTINGの構造を決定するためのX線結晶学.
- STINGとのリガンド相互作用を定量化するための生化学結合測定法.
- STINGアゴニストに対する反応としてインターフェロン経路の活性化を測定するための機能検査.
主要な成果:
- hSTINGとmSTINGは,さまざまなcGAMP同位体とDMXAAを結合すると,同様の"閉じた"形状を採用します.
- 2",5"結合のcGAMPイソマーは,3",5"結合のイソマーと比較してhSTING経由でIFN経路のより強力な活性化剤である.
- hSTINGの単点変異 (S162A) は,通常mSTINGに特異的なリガンドであるDMXAAに対する感受性を授与しました.
- 構造分析により,STING二分化によって形成された多用途のリガンド結合ポケットが明らかになった.
結論:
- STINGは,多様な天然および合成CDNリガンドを認識する際の,重要な形状の柔軟性と汎用性を示しています.
- 得られた構造的な洞察は,治療目的のための新しいSTINGアゴニストまたはアンタゴニストを設計するための基礎を提供します.
- 標的型変異は,STINGのリガンド特異性を再プログラムし,薬の開発のための潜在的な道を提供することができます.
