ミトコンドリアと網膜の相互作用を抑制することで,心臓ミオサイトを致死性低酸素再酸化損傷から保護する
Melanie Paillard1, Emily Tubbs, Pierre-Alain Thiebaut
1From INSERM UMR-1060, Laboratoire CarMeN, Université Lyon 1, Faculté de médecine Rockefeller et Charles Merieux Lyon-Sud, Lyon (M.P., E.T., P.T., L.G., C.C. Da S., G.T., N.M., E.B., A.D., M.A., J.R., M.O.); INSERM UMR-1046, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, CHU de Montpellier, Montpellier (J.F., A.L.); and Hospices Civils de Lyon, Hôpital Louis Pradel, Service d'Explorations Fonctionnelles Cardiovasculaires and CIC de Lyon, Lyon (N.M., M.O.), France.
サイクロフィリンD (CypD) は,ER-ミトコンドリア複合体と相互作用し,カルシウム転送を媒介する. この相互作用を阻害すると,ミトコンドリアカルシウム過負荷を軽減することによって,ヒポキシア・レオキシゲネーションによる損傷から心臓筋細胞を保護します.
科学分野:
- 心臓病学 心臓病学
- ミトコンドリア生物学
- 細胞生理学 細胞生理学
背景:
- エンドプラズマ網膜 (ER) からミトコンドリアへのカルシウム (Ca2+) 転送は,オルガネルの接触部位で起こります.
- VDAC1/Grp75/IP3R1複合体は,このCa2+転送を媒介する.
- ミトコンドリアのCa2+過負荷はサイクロフィリンD (CypD) を活性化させ,浸透性トランジションの毛穴開口を通じた細胞死につながり, ischemia/reperfusion傷害の既知の要因である.
研究 の 目的:
- ヒポキシア・レオキシゲネーション後の心筋細胞死におけるER-ミトコンドリア Ca2+ 移転の役割を調査する.
- このプロセスにサイクロフィリンD (CypD) 経路が関与しているかどうかを判断する.
主な方法:
- CypDとVDAC1/Grp75/IP3R1複合体の相互作用を研究した.
- CypD,IP3R1,Grp75.5の遺伝子および薬理学的抑制を活用した.
- Mfn2.2をダウンレギュレーションすることによって,ER-ミトコンドリアの相互作用を妨害する効果を調べました.
- 評価されたミトコンドリアCa2+含量と,低酸素再酸化条件下での細胞生存率.
主要な成果:
- CypDは,心筋細胞のVDAC1/Grp75/IP3R1複合体と相互作用する.
- CypDの阻害は,ノルモキシック条件下で,ER-ミトコンドリアのCa2+転送を減少させた.
- ヒポキシア・レオキシゲネーションの間,CypDと複合体の相互作用は,ミトコンドリアのCa2+含有量とともに増加した.
- CypD,IP3R1,Grp75を阻害したり,ER-ミトコンドリアの相互作用を妨害したりすると,ミトコンドリアのCa2+過負荷が軽減され,細胞が保護されます.
結論:
- CypDは,ER-ミトコンドリアのインターフェイスで新しい役割を果たします.
- リパーフュージョン中にER-ミトコンドリアの相互作用を減らすことは,心臓肌細胞を致命的な損傷から保護します.
- この保護は,CypD/VDAC1/Grp75/IP3R1複合体を通じてミトコンドリアのCa2+過負荷を軽減することによって達成される.
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