コレステロール代謝の障害と腕時計変異マウスの動脈硬化症の強化

科学分野:

• 心血管生物学 心血管生物学
• クロノバイオロジー クロノバイオロジー
• メタボリック疾患

背景:

• 昼間の時計は昼間のリズムを調節する重要な転写因子です.
• プラズマ・コレステロール・ホメオスタシスと動脈硬化症におけるクロックの役割は未研究のままである.

研究 の 目的:

• プラズマのコレステロールレベルを調節するクロックタンパク質の役割を調査する.
• 動脈硬化症の発達に対するクロックの影響を決定する.
• クロックが脂質代謝とアテロゲネシスに及ぼす影響の基礎となる分子メカニズムを解明する.

主な方法:

• 主要負のクロック変異タンパク質 (Clock ((Δ19/Δ19)) を有する3つの異なるマウスモデルを使用した.
• 血脂質,脂質タンパク質組成,腸およびマクロファージにおける遺伝子発現の詳細な生理学的および分子分析を行った.
• コレステロールの吸収,リポタンパク質の組成,マクロファージスキャベンジャー受容体の発現,そしてコレステロールの流出を研究した.

主要な成果:

• 時計 ((Δ19/Δ19) のマウスは,アポリポタンパク質B48を含むリポタンパク質が増加したため,プラズマコレステロールが著しく上昇した.
• 重要な遺伝子 (NPC1L1,ACAT1,MTP) の上調された発現によって示される腸内コレステロール吸収の強化は,高コレステロール血症に寄与しました.
• マクロファージ機能障害は,改変したリポプロテインの吸収の増加とコレステロール流出障害 (ABCA1の発現が低いため) が特徴であり,さらに動脈硬化を促進しました.

結論:

• 主要負のクロックタンパク質は,腸内コレステロール吸収を増加させ,マクロファージのコレステロール処理を損なうことで動脈硬化症を悪化させる.
• 循環器時計の活動は,低血コレステロールを維持し,マウスのアテロゲネシスを予防するために不可欠です.
• 時計は,上流転写因子2 (UTF2) を通じてマクロファージABCA1の発現を調節する.