糖尿病性高血糖症はCaMKIIを活性化し,O-リンクされたグリコシル化によって心律乱れが起こります

科学分野:

• バイオケミストリー バイオケミストリー
• 分子生物学は分子生物学である.
• 心血管科学 心血管科学

背景:

• Ca(2+) /カルモジュリン依存タンパク質キナーゼII (CaMKII) は,心臓および神経機能において重要な役割を果たしています.
• 慢性的なCaMKII活性化は,心不全などの病理学的状態に関与しています.
• 糖尿病は,心血管疾患および神経変性疾患の重要なリスク因子です.

研究 の 目的:

• 糖尿病におけるCaMKIIと高血糖シグナリングを結びつける新しいメカニズムを調査する.
• ハイパーグリケミア中のCaMKII活性におけるO-リンクされたN-アセチルグルコサミン (O-GlcNAc) 変異の役割を明らかにする.
• この経路が糖尿病における心臓病理生理学への貢献を決定する.

主な方法:

• 人間,ネズミ,マウスのモデルでO-GlcNAcによるCaMKII改変を調査した.
• 評価されたCaMKII活性化と,高血糖条件下における心筋細胞におけるサルコプラズマ網膜のCa2+) 放出.
• O-GlcNAcシグナル伝達の薬理学的抑制とCaMKIIδ.の遺伝的アブレーションを活用した.
• 完ぺきな perfused 心臓と糖尿病の動物モデルでアリスモゲネシスを調べました.

主要な成果:

• 急性高血糖症は,Ser279でのCaMKIIのO-GlcNAc変異を誘導し,自律的な活性化につながります.
• O-GlcNAcによって改変されたCaMKIIのレベルは,糖尿病患者とネズミの心臓と脳で上昇しています.
• 増加したグルコースは,心筋細胞におけるCaMKII依存の自発的なCa2+) 放出を促進し,心臓機能不全や心律不整に寄与する.
• CaMKIIδの薬理学的阻害または遺伝的アブレーションは,これらの高血糖症誘発的効果を予防しました.
• 糖尿病の動物における心律乱は,高血糖により悪化し,O-GlcNAcブロックによって抑制された.

結論:

• CaMKIIのO-GlcNAc変異は,高血糖症によって活性化される新しいシグナル伝達経路を表しています.
• この変異は,糖尿病における心臓および神経の病理生理学に寄与する.
• O-GlcNAcシグナリングをターゲットにすることで,心臓と脳に影響する糖尿病合併症の治療戦略を提供することができます.