SHANK3とIGF1は,22q13消去症候群患者のニューロンにおけるシナプス欠陥を回復する

科学分野:

• 神経科学は神経科学である.
• 遺伝学 遺伝学とは
• 発達生物学 発達生物学について

背景:

• Phelan-McDermid症候群 (PMDS) は,22q13.3の削除によって引き起こされる神経発達障害であり,しばしばSHANK3遺伝子が関与しています.
• SHANK3変異は自閉症スペクトル障害 (ASD) と知的障害に関連しているが,PMDSニューロンの細胞現象型は不明である.
• PMDSの分子基盤を理解することは,標的治療の開発に不可欠です.

研究 の 目的:

• PMDSの個体から派生したヒトニューロンの細胞および分子フェノタイプを調査する.
• PMDSにおけるシナプス機能におけるSHANK3の役割を決定する.
• PMDSにおけるシナプス欠陥を修正するための潜在的な治療戦略を特定する.

主な方法:

• PMDS患者および健康な対照群から誘発性多能幹細胞 (iPS) の生成.
• iPS細胞を機能するヒトの神経細胞に微分化.
• シナプス伝達 (刺激的および抑制的) を評価するための電気生理学的記録.
• SHANK3発現とポストシナプス密度タンパク質の局所化の分析.

主要な成果:

• PMDSニューロンは,SHANK3発現が著しく減少している.
• PMDSニューロンでは刺激性シナプス伝送の欠陥が観察され,抑制性伝送はほとんど影響を受けなかった.
• SHANK3の発現を回復したり,インスリン類似成長因子1 (IGF1) を投与したりすることで,刺激性シナプス欠陥が修正されました.
• IGF1治療は成熟した刺激性シナプスの形成を促した.

結論:

• PMDSニューロンは,SHANK3欠乏により,興奮抑制バランスが乱れている.
• SHANK3は,ヒトの神経細胞における刺激性シナプス機能において重要な役割を果たします.
• IGF1は,シナプス可塑性を調節することによって,フェラン-マクダーミッド症候群の潜在的な治療標的を代表しています.